Infusión subcutánea continua de hidrocortisona en la enfermedad de Addison y la diabetes tipo 1

El tratamiento de la enfermedad de Addison incluye el reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides. A pesar de la terapia optimizada con estos esteroides, muchos pacientes sufren una calidad de vida deteriorada y una mayor mortalidad. La etiología de la muerte prematura es complicada y puede incluir una combinación de tratamiento inadecuado de la crisis suprarrenal, incumplimiento del paciente e hipoglucemia no detectada, además de estar asociada con un aumento de las muertes por enfermedades cardiovasculares, malignas e infecciosas. El riesgo relativo de muerte para los pacientes con diabetes tipo 1 es de 3,8 en Suecia. Tener diabetes tipo 1 y la enfermedad de Addison aumentó significativamente el riesgo de muerte en comparación con tener insuficiencia suprarrenal sola. El riesgo de muerte prematura en pacientes con la combinación de diabetes tipo 1 y enfermedad de Addison no se ha estudiado de forma exhaustiva y parece contribuir a una pequeña parte del aumento de la mortalidad observado en pacientes con enfermedad de Addison.

El cortisol tiene efectos particularmente potentes sobre los niveles de glucosa en sangre; de ​​lo contrario, la enfermedad de Addison afecta la producción de cortisol, una importante hormona contrarreguladora de la hipoglucemia. La falta de cortisol podría aumentar el riesgo de episodios de hipoglucemia, mientras que el reemplazo excesivo podría causar hiperglucemia. Debido a que el reemplazo de esteroides puede causar una resistencia significativa a la insulina, es un desafío ajustar las dosis de insulina para mantener un control glucémico óptimo. Poco se sabe acerca de los efectos de la terapia de reemplazo de glucocorticoides no fisiológica sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, pero existe preocupación sobre las consecuencias metabólicas a largo plazo. El reemplazo actual de glucocorticoides da como resultado grandes fluctuaciones en los niveles de cortisol que influyen directamente en la homeostasis de la glucosa y, en consecuencia, dificultan el manejo del tratamiento concomitante con insulina. Actualmente se utilizan diferentes tipos, regímenes y dosis de glucocorticoides en la insuficiencia suprarrenal, pero ninguno se aproxima al ritmo fisiológico. La administración de hidrocortisona a través de una bomba subcutánea es una estrategia novedosa que restaura el ritmo circadiano de cortisol en la mayoría de los pacientes.

El estudio será de etiqueta abierta, diseño cruzado, con comparación de dos modalidades de reemplazo de glucocorticoides con eventos glucémicos en orden aleatorio dentro de cada paciente, como se ilustra en la figura.

El tratamiento A es el reemplazo optimizado de hidrocortisona oral (Cortef 5 mg) según Mah et al, y el tratamiento B es una terapia de infusión subcutánea continua de hidrocortisona. A los pacientes se les asignará un número de participación y se aleatorizarán a cualquiera de las dos secuencias de tratamiento (A-B o B-A). En caso de presentarse la necesidad de una dosis extra de glucocorticoides (enfermedad intercurrente, ejercicios) durante el estudio, por razones de seguridad, los pacientes deberán administrar su glucocorticoide previo y reposición de insulina. Si se cambia la dosis de insulina, se deben realizar nuevas pruebas mediante el autocontrol de la glucosa en sangre y el sistema de monitoreo continuo de glucosa.

El período de ajustes de dosis para el tratamiento con insulina durante ambas modalidades de reemplazo de glucocorticoides será de 2 semanas para cada una y 6 semanas de evaluación del control glucémico mediante el sistema de monitoreo continuo de glucosa, seguido de un mínimo de un mes durante el cual los pacientes usan su reemplazo anterior de glucocorticoides y terapia con insulina (período de lavado).

Se educará a los pacientes en grupos, y los ajustes de dosis se coordinarán con visitas regulares a la clínica ambulatoria/consulta telefónica combinada con análisis de laboratorio. Después del período principal del estudio, se ofrecerá a los participantes un período de extensión del tratamiento con infusión subcutánea continua de hidrocortisona de 3 meses. El equipo de infusión y la infusión de 50 mg/ml de Solu-Cortef se reembolsarán sobre el presupuesto del estudio. La infusión de hidrocortisona se administrará como Solu-Cortef Act-o-Vial 50 mg/ml producido por Pfizer. La bomba diseñada para la infusión subcutánea de insulina se puede utilizar para la administración subcutánea.

los niveles de glucosa son estables.

Criterios de retiro/Eventos adversos El paciente es libre de retirarse en cualquier momento. Si un paciente tiene grandes dificultades para manejar la bomba de infusión/equipo/monitor continuo de glucosa después de una educación e instrucciones exhaustivas, el investigador considerará la retirada. En el mejor interés del paciente, el investigador y el patrocinador pueden decidir retirar al paciente del estudio. El cumplimiento de los pacientes se verificará de acuerdo con el informe del control remoto: administrador de diabetes de pacientes y monitor continuo de glucosa. Desafortunadamente, no hay métodos disponibles para hacer un seguimiento del cumplimiento del tratamiento oral. Si un paciente desarrolla condiciones que cumplen con los criterios de exclusión, el paciente será retirado del estudio. En caso de eventos adversos graves, el paciente puede ser retirado del estudio.

Cualquier evento adverso será registrado e informado a la Agencia de Medicamentos de Noruega y Suecia. Cualquier evento adverso grave se informará dentro de los 15 días y, en caso de eventos letales o que pongan en peligro la vida, inmediatamente. Los pacientes reportarán cualquier problema o malestar en el diario del paciente, también se documentará allí cualquier necesidad de dosis extra con glucocorticoides. Además, les pedimos que se comuniquen directamente con el grupo de estudio en caso de problemas o eventos adversos entre consultas.

La documentación del estudio y la fecha de la investigación se almacenarán 15 años después de la terminación del estudio. Después de la finalización del estudio, notificaremos al comité de ética dentro de los 90 días y el informe final se preparará y entregará al comité de ética. Si es necesario terminar el estudio antes, se lo notificaremos al comité de ética dentro de los 15 días.

Consideraciones estadísticas Los estudios son estudios piloto académicos, dirigidos por investigadores, limitados en número por técnicas costosas y enfermedades raras.