Kontinuerlig subkutan hydrokortisoninfusjon ved Addisons sykdom og type 1 diabetes

Behandling av Addisons sykdom inkluderer glukokortikoid og mineralokortikoid erstatning. Til tross for optimalisert behandling med disse steroidene, lider mange pasienter av nedsatt livskvalitet og økt dødelighet. Etiologien til den for tidlige døden er komplisert og kan omfatte en kombinasjon av utilstrekkelig behandling av binyrekrise, pasientens manglende etterlevelse og uoppdaget hypoglykemi, i tillegg til å være assosiert med økt dødsfall av kardiovaskulære, ondartede og infeksjonssykdommer. Den relative risikoen for død for pasienter med type 1-diabetes er 3,8 i Sverige. Å ha diabetes type 1 og Addisons sykdom økte risikoen for død betydelig sammenlignet med å ha binyrebarksvikt alene. Risikoen for for tidlig død hos pasienter med kombinasjonen av type 1 diabetes og Addisons sykdom har ikke blitt grundig studert og ser ut til å bidra til en liten del av den økte dødeligheten som sees hos pasienter med Addisons sykdom.

Kortisol har spesielt potente effekter på blodsukkernivået, ellers påvirker Addisons sykdom produksjonen av kortisol, et viktig motregulerende hormon for hypoglykemi. Mangel på kortisol kan øke risikoen for hypoglykemiske episoder, mens overutskifting kan forårsake hyperglykemi. Fordi steroiderstatning kan forårsake betydelig insulinresistens, er det utfordrende å justere insulindoser for å opprettholde optimal glykemisk kontroll. Lite er kjent om effekten av ufysiologisk glukokortikoiderstatningsterapi på glukose- og lipidmetabolismen, men det har vært bekymring for langsiktige metabolske konsekvenser. Gjeldende glukokortikoiderstatning resulterer i store svingninger i kortisolnivåene som direkte påvirker glukosehomeostase og som følgelig gjør medfølgende insulinbehandling vanskelig å håndtere. Ulike typer, regimer og doser av glukokortikoider brukes nå ved binyrebarksvikt, men ingen tilnærmer den fysiologiske rytmen. Administrering av hydrokortison via en subkutan pumpe er en ny strategi som gjenoppretter døgnrytmen for kortisol hos de fleste pasienter.

Studien vil være åpent merket, cross-over designet, med sammenligning av to glukokortikoiderstatningsmodaliteter med glykemiske hendelser i randomisert rekkefølge innen hver pasient, som illustrert i figuren.

Behandling A er optimalisert oral hydrokortison ( Cortef 5 mg) erstatning i henhold til Mah et al, og behandling B er kontinuerlig subkutan hydrokortisoninfusjonsbehandling. Pasientene vil bli tildelt et deltakernummer og randomisert til en av to behandlingssekvenser (A-B eller B-A). Dersom det skulle oppstå behov for en ekstra glukokortikoiddose (interkurrent sykdom, øvelser) i løpet av studien, bør pasientene av sikkerhetsgrunner gi sin tidligere glukokortikoid- og insulinerstatning. Hvis insulindosen endres, bør det gjøres ny testing ved egenkontroll av blodsukker og kontinuerlig glukosemonitorsystem.

Perioden med dosejusteringer for insulinbehandling under begge utskiftingsmodalitetene for glukokortikoider vil ta 2 uker for hver og 6 ukers vurdering av glykemisk kontroll med kontinuerlig glukosemonitorsystem, etterfulgt av minimum en måned hvor pasientene bruker sin tidligere glukokortikoiderstatning og tidligere insulinbehandling (utvaskingsperiode).

Pasientene vil bli utdannet i grupper, og dosejusteringer vil bli koordinert med jevnlige besøk på poliklinikken/telefonkonsultasjon kombinert med laboratorieanalyser. Etter hovedstudieperioden vil deltakerne bli tilbudt en forlengelsesperiode på 3 måneders kontinuerlig subkutan hydrokortisoninfusjonsbehandling. Infusjonsutstyr og Solu-Cortef 50mg/ml infusat vil bli refundert over studiebudsjettet. Hydrokortisoninfusjon vil bli gitt som Solu-Cortef Act-o-Vial 50mg/ml produsert av Pfizer. Pumpe designet for subkutan insulininfusjon kan brukes til subkutan administrering.

glukosenivåene er stabile.

Seponeringskriterier/Uønskede hendelser Pasienten står fritt til å trekke seg når som helst. Hvis en pasient har store problemer med å administrere infusjonspumpen/utstyret/kontinuerlig glukosemonitor etter grundig opplæring og instruksjoner, vil utrederen vurdere tilbaketrekking. Av hensyn til pasientens beste kan etterforskeren og sponsoren bestemme seg for å trekke pasienten fra studien. Pasientenes etterlevelse vil bli kontrollert i henhold til rapporten fra fjernkontroll - Pasientens diabetessjef og kontinuerlig glukosemonitor. Dessverre er det ingen tilgjengelige metoder for å følge opp etterlevelsen av den orale behandlingen. Hvis en pasient utvikler tilstander som oppfyller eksklusjonskriteriene, vil pasienten trekkes fra studien. Ved alvorlige uønskede hendelser kan pasienten trekkes fra studien.

Eventuelle uønskede hendelser vil bli registrert og rapportert til det norske og svenske legemiddelverket. Alle alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert innen 15 dager, og i tilfelle dødelige eller livstruende hendelser umiddelbart. Pasientene vil rapportere eventuelle problemer eller ubehag i pasientdagboken, eventuelt behov for ekstra doser med glukokortikoider vil også bli dokumentert der. I tillegg ber vi dem kontakte studiegruppen direkte ved problemer/uønskede hendelser mellom konsultasjonene.

Studiedokumentasjonen og forskningsdatoen vil bli lagret 15 år etter avsluttet studie. Etter avsluttet studie vil vi varsle den etiske komité innen 90 dager, og den endelige rapporten vil bli utarbeidet og levert til den etiske komité. Hvis det er nødvendig for å avslutte studien tidligere, vil vi varsle den etiske komiteen innen 15 dager.

Statistiske betraktninger Studiene er akademiske, etterforskerdrevne pilotstudier, begrenset i antall av dyre teknikker og sjeldne sykdommer.