Infusão subcutânea contínua de hidrocortisona na doença de Addison e diabetes tipo 1

O tratamento da doença de Addison inclui reposição de glicocorticóides e mineralocorticóides. Apesar da terapia otimizada com esses esteróides, muitos pacientes sofrem de comprometimento da qualidade de vida e aumento da mortalidade. A etiologia da morte prematura é complicada e pode incluir uma combinação de tratamento inadequado da crise adrenal, não adesão do paciente e hipoglicemia não detectada, além de estar associada ao aumento de mortes por doenças cardiovasculares, malignas e infecciosas. O risco relativo de morte para pacientes com diabetes tipo 1 é de 3,8 na Suécia. Ter diabetes tipo 1 e doença de Addison aumentou significativamente o risco de morte quando comparado com insuficiência adrenal isolada. O risco de morte prematura em pacientes com a combinação de diabetes tipo 1 e doença de Addison não foi extensivamente estudado e parece contribuir para uma pequena parcela do aumento da mortalidade observada em pacientes com doença de Addison.

O cortisol tem efeitos particularmente potentes nos níveis de glicose no sangue, caso contrário, a doença de Addison afeta a produção de cortisol, um importante hormônio contra-regulador da hipoglicemia. A falta de cortisol pode aumentar o risco de episódios de hipoglicemia, enquanto a reposição excessiva pode causar hiperglicemia. Como a reposição de esteróides pode causar resistência significativa à insulina, é um desafio ajustar as doses de insulina para manter o controle glicêmico ideal. Pouco se sabe sobre os efeitos da terapia de reposição não fisiológica de glicocorticóides no metabolismo da glicose e lipídios, mas tem havido preocupação com as consequências metabólicas a longo prazo. A reposição atual de glicocorticóides resulta em grandes flutuações nos níveis de cortisol, influenciando diretamente a homeostase da glicose e, consequentemente, dificultando o tratamento concomitante com insulina. Diferentes tipos, esquemas e doses de glicocorticóides são usados ​​atualmente na insuficiência adrenal, mas nenhum se aproxima do ritmo fisiológico. A administração de hidrocortisona via bomba subcutânea é uma nova estratégia que restaura o ritmo circadiano do cortisol na maioria dos pacientes.

O estudo será aberto, de design cruzado, com comparação de duas modalidades de reposição de glicocorticóides para eventos glicêmicos em ordem aleatória dentro de cada paciente, conforme ilustrado na figura.

O tratamento A é a reposição oral otimizada de hidrocortisona (Cortef 5 mg) de acordo com Mah et al, e o tratamento B é a terapia de infusão subcutânea contínua de hidrocortisona. Os pacientes receberão um número de participação e serão randomizados para qualquer uma das duas sequências de tratamento (A-B ou B-A). Caso ocorra a necessidade de uma dose extra de glicocorticóide (doença intercorrente, exercícios) durante o estudo, por questões de segurança, os pacientes devem administrar sua reposição anterior de glicocorticóide e insulina. Se a dose de insulina for alterada, novos testes por automonitoramento da glicemia e sistema de monitoração contínua de glicose devem ser feitos.

O período de ajustes de dose para o tratamento com insulina durante ambas as modalidades de reposição de glicocorticóides levará 2 semanas para cada e 6 semanas de avaliação do controle glicêmico pelo sistema de monitoramento contínuo de glicose, seguido de um mínimo de um mês durante o qual os pacientes usam sua reposição anterior de glicocorticóide e anterior terapia com insulina (período de wash-out).

Os pacientes serão educados em grupos e os ajustes de dose serão coordenados com visitas regulares ao ambulatório/consultas por telefone combinadas com análises laboratoriais. Após o período principal do estudo, será oferecido aos participantes um período de extensão do tratamento por infusão subcutânea contínua de 3 meses de hidrocortisona. O equipamento de infusão e o infusato de Solu-Cortef 50mg/ml serão reembolsados ​​ao longo do orçamento do estudo. A infusão de hidrocortisona será dada como Solu-Cortef Act-o-Vial 50mg/ml produzido pela Pfizer. A bomba projetada para infusão subcutânea de insulina pode ser usada para administração subcutânea.

os níveis de glicose são estáveis.

Critérios de retirada/Eventos adversos O paciente é livre para desistir a qualquer momento. Se um paciente estiver tendo grandes dificuldades no gerenciamento da bomba de infusão/equipamento/monitor contínuo de glicose após educação e instruções completas, o investigador considerará a retirada. No melhor interesse do paciente, o investigador e o patrocinador podem decidir retirar o paciente do estudo. A adesão dos pacientes será verificada de acordo com o relatório do controle remoto - Pacientes Diabetes Manager e monitor contínuo de glicose. Infelizmente, não existem métodos disponíveis para acompanhar a adesão ao tratamento oral. Se um paciente desenvolver condições que atendam aos critérios de exclusão, o paciente será retirado do estudo. Em caso de eventos adversos graves, o paciente pode ser retirado do estudo.

Qualquer evento adverso será registrado e relatado à Agência Norueguesa e Sueca de Medicamentos. Quaisquer eventos adversos graves serão relatados dentro de 15 dias e, em caso de eventos letais ou com risco de vida, imediatamente. Os pacientes irão relatar qualquer problema ou desconforto no diário do paciente, qualquer necessidade de doses extras de glicocorticóides também será documentada lá. Além disso, pedimos que entrem em contato diretamente com o grupo de estudo em caso de problemas/eventos adversos entre as consultas.

A documentação do estudo e a data da pesquisa serão armazenadas 15 anos após o término do estudo. Após o término do estudo, notificaremos o comitê de ética em até 90 dias e o relatório final será preparado e entregue ao comitê de ética. Se for necessário encerrar o estudo mais cedo, notificaremos o comitê de ética em 15 dias.

Considerações estatísticas Os estudos são estudos piloto acadêmicos, conduzidos por investigadores, limitados em número por técnicas caras e doenças raras.