Kontinuierliche subkutane Hydrocortison-Infusion bei Morbus Addison und Typ-1-Diabetes

Die Behandlung der Addison-Krankheit umfasst Glucocorticoid- und Mineralocorticoid-Ersatz. Trotz optimierter Therapie mit diesen Steroiden leiden viele Patienten unter eingeschränkter Lebensqualität und erhöhter Sterblichkeit. Die Ätiologie des vorzeitigen Todes ist kompliziert und kann eine Kombination aus unzureichender Behandlung der Nebennierenkrise, Nichteinhaltung durch den Patienten und unentdeckter Hypoglykämie umfassen, zusätzlich zu einer erhöhten Zahl von Todesfällen durch kardiovaskuläre, maligne und Infektionskrankheiten. Das relative Sterberisiko für Patienten mit Typ-1-Diabetes beträgt in Schweden 3,8. Typ-1-Diabetes und Addison-Krankheit erhöhten das Sterberisiko im Vergleich zu einer Nebenniereninsuffizienz allein erheblich. Das Risiko eines vorzeitigen Todes bei Patienten mit der Kombination von Typ-1-Diabetes und Morbus Addison wurde nicht umfassend untersucht und scheint zu einem kleinen Teil der erhöhten Sterblichkeit bei Patienten mit Morbus Addison beizutragen.

Cortisol hat besonders starke Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel, ansonsten beeinträchtigt die Addison-Krankheit die Produktion von Cortisol, einem wichtigen Gegenregulationshormon für Hypoglykämie. Ein Mangel an Cortisol kann das Risiko hypoglykämischer Episoden erhöhen, während eine Überversorgung eine Hyperglykämie verursachen kann. Da eine Steroidsubstitution eine signifikante Insulinresistenz verursachen kann, ist es schwierig, die Insulindosis anzupassen, um eine optimale glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten. Über die Auswirkungen einer unphysiologischen Glucocorticoid-Ersatztherapie auf den Glukose- und Lipidstoffwechsel ist wenig bekannt, es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der langfristigen Auswirkungen auf den Stoffwechsel. Die derzeitige Glukokortikoidsubstitution führt zu großen Schwankungen der Cortisolspiegel, die die Glukosehomöostase direkt beeinflussen und folglich eine begleitende Insulinbehandlung schwierig zu handhaben machen. Bei Nebenniereninsuffizienz werden heute verschiedene Arten, Regime und Dosen von Glukokortikoiden verwendet, aber keine kommt dem physiologischen Rhythmus nahe. Die Verabreichung von Hydrocortison über eine subkutane Pumpe ist eine neuartige Strategie, die bei den meisten Patienten den zirkadianen Cortisolrhythmus wiederherstellt.

Die Studie wird offen sein, Cross-Over-Design, mit Vergleich von zwei Glucocorticoid-Ersatzmodalitäten mit glykämischen Ereignissen in randomisierter Reihenfolge bei jedem Patienten, wie in Abbildung dargestellt.

Behandlung A ist ein optimierter oraler Hydrocortisonersatz (Cortef 5 mg) nach Mah et al., und Behandlung B ist eine kontinuierliche subkutane Hydrocortison-Infusionstherapie. Die Patienten erhalten eine Teilnehmernummer und werden randomisiert einer von zwei Behandlungssequenzen (A-B oder B-A) zugeteilt. Sollte während der Studie die Notwendigkeit einer zusätzlichen Glukokortikoid-Dosis auftreten (zwischenzeitliche Erkrankung, sportliche Betätigung), sollten die Patienten aus Sicherheitsgründen ihre bisherige Glukokortikoid- und Insulinsubstitution verabreichen. Wenn die Insulindosis geändert wird, sollten neue Tests durch Selbstkontrolle des Blutzuckers und ein kontinuierliches Glukoseüberwachungssystem durchgeführt werden.

Der Zeitraum der Dosisanpassungen für die Insulinbehandlung während beider Glukokortikoid-Ersatzmodalitäten dauert jeweils 2 Wochen und die Beurteilung der glykämischen Kontrolle durch ein kontinuierliches Glukoseüberwachungssystem 6 Wochen, gefolgt von mindestens einem Monat, in dem die Patienten ihre vorherige Glukokortikoid-Ersatzbehandlung und ihre vorherige verwenden Insulintherapie (Wash-out-Periode).

Die Patienten werden in Gruppen aufgeklärt, und Dosisanpassungen werden mit regelmäßigen Besuchen in der Ambulanz/Telefonkonsultation kombiniert mit Laboranalysen koordiniert. Nach dem Hauptstudienzeitraum wird den Teilnehmern eine 3-monatige Verlängerung der Behandlung mit subkutaner Hydrocortison-Infusion angeboten. Infusionsausrüstung und Solu-Cortef 50 mg/ml Infusionslösung werden über das Studienbudget erstattet. Die Hydrocortison-Infusion wird als Solu-Cortef Act-o-Vial 50 mg/ml, hergestellt von Pfizer, verabreicht. Die Pumpe zur subkutanen Insulininfusion kann zur subkutanen Verabreichung verwendet werden.

Der Glukosespiegel ist stabil.

Abbruchkriterien/Nebenwirkungen Dem Patienten steht es frei, jederzeit abzubrechen. Wenn ein Patient nach gründlicher Schulung und Anleitung große Schwierigkeiten hat, die Infusionspumpe/das Gerät/den kontinuierlichen Glukosemonitor zu handhaben, wird der Prüfarzt einen Abbruch in Erwägung ziehen. Im besten Interesse des Patienten können der Prüfer und der Sponsor entscheiden, den Patienten aus der Studie zurückzuziehen. Die Compliance der Patienten wird anhand des Berichts von Remote Control - Patients Diabetes Manager und kontinuierlichem Glukosemonitor überprüft. Leider stehen keine Methoden zur Verfügung, um die Einhaltung der oralen Behandlung zu verfolgen. Wenn ein Patient Erkrankungen entwickelt, die die Ausschlusskriterien erfüllen, wird der Patient aus der Studie genommen. Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kann der Patient aus der Studie genommen werden.

Jedes unerwünschte Ereignis wird registriert und der norwegischen und schwedischen Arzneimittelbehörde gemeldet. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden innerhalb von 15 Tagen gemeldet, bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Ereignissen sofort. Die Patienten berichten im Patiententagebuch über eventuelle Probleme oder Beschwerden, auch die Notwendigkeit zusätzlicher Dosen von Glukokortikoiden wird dort dokumentiert. Darüber hinaus bitten wir sie, sich bei Problemen/Nebenwirkungen zwischen den Konsultationen direkt an die Studiengruppe zu wenden.

Die Studiendokumentation und Forschungsdaten werden 15 Jahre nach Beendigung der Studie gespeichert. Nach Beendigung der Studie werden wir die Ethikkommission innerhalb von 90 Tagen benachrichtigen und der Abschlussbericht wird erstellt und der Ethikkommission vorgelegt. Wenn die Studie früher beendet werden muss, werden wir die Ethikkommission innerhalb von 15 Tagen benachrichtigen.

Statistische Überlegungen Bei den Studien handelt es sich um akademische, von Forschern geleitete Pilotstudien, deren Anzahl durch teure Techniken und seltene Krankheiten begrenzt ist.