Perfusion sous-cutanée continue d'hydrocortisone dans la maladie d'Addison et le diabète de type 1

Le traitement de la maladie d'Addison comprend le remplacement des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes. Malgré une thérapie optimisée avec ces stéroïdes, de nombreux patients souffrent d'une qualité de vie altérée et d'une mortalité accrue. L'étiologie de la mort prématurée est compliquée et peut inclure une combinaison d'un traitement inadéquat de la crise surrénale, de la non-observance du patient et d'une hypoglycémie non détectée, en plus d'être associée à une augmentation des décès par maladies cardiovasculaires, malignes et infectieuses. Le risque relatif de décès chez les patients atteints de diabète de type 1 est de 3,8 en Suède. Le diabète de type 1 et la maladie d'Addison augmentaient considérablement le risque de décès par rapport à une insuffisance surrénalienne seule. Le risque de décès prématuré chez les patients atteints de la combinaison du diabète de type 1 et de la maladie d'Addison n'a pas été largement étudié et semble contribuer à une petite partie de l'augmentation de la mortalité observée chez les patients atteints de la maladie d'Addison.

Le cortisol a des effets particulièrement puissants sur la glycémie, sinon la maladie d'Addison affecte la production de cortisol, une importante hormone contre-régulatrice de l'hypoglycémie. Le manque de cortisol pourrait augmenter le risque d'épisodes hypoglycémiques, tandis qu'un remplacement excessif pourrait provoquer une hyperglycémie. Étant donné que le remplacement des stéroïdes peut entraîner une résistance importante à l'insuline, il est difficile d'ajuster les doses d'insuline pour maintenir un contrôle glycémique optimal. On sait peu de choses sur les effets de la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes non physiologiques sur le métabolisme du glucose et des lipides, mais on s'inquiète des conséquences métaboliques à long terme. Le remplacement actuel des glucocorticoïdes entraîne de grandes fluctuations des niveaux de cortisol, influençant directement l'homéostasie du glucose et, par conséquent, rendant difficile la gestion du traitement à l'insuline qui l'accompagne. Différents types, régimes et doses de glucocorticoïdes sont maintenant utilisés dans l'insuffisance surrénalienne, mais aucun ne se rapproche du rythme physiologique. L'administration d'hydrocortisone via une pompe sous-cutanée est une nouvelle stratégie qui restaure le rythme circadien du cortisol chez la plupart des patients.

L'étude sera ouverte, de conception croisée, avec une comparaison de deux modalités de remplacement des glucocorticoïdes aux événements glycémiques dans un ordre randomisé chez chaque patient, comme illustré sur la figure.

Le traitement A est un remplacement optimisé de l'hydrocortisone orale (Cortef 5 mg) selon Mah et al, et le traitement B est une thérapie par perfusion sous-cutanée continue d'hydrocortisone. Les patients se verront attribuer un numéro de participation et seront randomisés dans l'une des deux séquences de traitement (A-B ou B-A). En cas de besoin d'une dose supplémentaire de glucocorticoïdes (maladie intercurrente, exercices) au cours de l'étude, pour des raisons de sécurité, les patients doivent administrer leur remplacement précédent de glucocorticoïdes et d'insuline. Si la dose d'insuline est modifiée, de nouveaux tests par autosurveillance de la glycémie et un système de surveillance continue de la glycémie doivent être effectués.

La période d'ajustements de dose pour le traitement à l'insuline pendant les deux modalités de remplacement des glucocorticoïdes prendra 2 semaines pour chacune et 6 semaines d'évaluation du contrôle glycémique par un système de surveillance continue de la glycémie, suivies d'un minimum d'un mois pendant lequel les patients utiliseront leur précédent remplacement de glucocorticoïdes et les précédents insulinothérapie (période de sevrage).

Les patients seront éduqués en groupes et les ajustements de dose seront coordonnés avec des visites régulières à la clinique externe/consultation téléphonique combinées avec des analyses de laboratoire. Après la période d'étude principale, les participants se verront offrir une période de prolongation de traitement par perfusion sous-cutanée continue d'hydrocortisone de 3 mois. Le matériel de perfusion et l'infusat Solu-Cortef 50mg/ml seront remboursés sur le budget de l'étude. La perfusion d'hydrocortisone sera administrée sous forme de Solu-Cortef Act-o-Vial 50mg/ml produit par Pfizer. La pompe conçue pour la perfusion sous-cutanée d'insuline peut être utilisée pour l'administration sous-cutanée.

la glycémie est stable.

Critères de retrait/Événements indésirables Le patient est libre de se retirer à tout moment. Si un patient éprouve des difficultés majeures à gérer la pompe à perfusion/l'équipement/le glucomètre continu après une formation et des instructions approfondies, l'investigateur envisagera le retrait. Dans le meilleur intérêt du patient, l'investigateur et le promoteur peuvent décider de retirer le patient de l'étude. La conformité des patients sera vérifiée en fonction du rapport de la télécommande - Gestionnaire de diabète des patients et moniteur de glycémie en continu. Malheureusement, il n'existe aucune méthode disponible pour suivre l'observance du traitement oral. Si un patient développe des conditions répondant aux critères d'exclusion, le patient sera retiré de l'étude. En cas d'événements indésirables graves, le patient peut être retiré de l'étude.

Tout événement indésirable sera enregistré et signalé à l'Agence norvégienne et suédoise des médicaments. Tout événement indésirable grave sera signalé dans les 15 jours et immédiatement en cas d'événement mortel ou mettant la vie en danger. Les patients signaleront tout problème ou inconfort dans le journal du patient, tout besoin de doses supplémentaires de glucocorticoïdes y sera également documenté. De plus, nous leur demandons de contacter directement le groupe d'étude en cas de problèmes/événements indésirables entre les consultations.

La documentation de l'étude et la date de recherche seront conservées 15 ans après la fin de l'étude. Après la fin de l'étude, nous aviserons le comité d'éthique dans les 90 jours et le rapport final sera préparé et remis au comité d'éthique. S'il est nécessaire de mettre fin à l'étude plus tôt, nous en informerons le comité d'éthique dans les 15 jours.

Considérations statistiques Les études sont des études pilotes académiques, dirigées par des chercheurs, limitées en nombre par des techniques coûteuses et des maladies rares.