Ibrutinib vid behandling av patienter med återfallen hårcellsleukemi

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av hårcellsleukemi eller variant enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier med någon av följande indikationer för terapi:

  • Hemoglobin < 11 g/dL
  • Trombocytantal < 100 000/ml
  • Absolut antal neutrofiler < 1 000/ml
  • Progressiv eller symptomatisk splenomegali eller hepatomegali
  • Förstorande lymfadenopati >= 2 cm
  • Absolut lymfocytantal > 5 000/ml
  • Sjukdomsrelaterade konstitutionella symtom bestående av oförklarlig viktminskning som överstiger 10 % av kroppsvikten under de föregående 6 månaderna, Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) aktiv version av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller 3 trötthet, feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) eller nattliga svettningar i mer än 2 veckor utan tecken på infektion

• Patienter med klassisk hårcellsleukemi kan få behandling under följande tillstånd:

  • Efter minst 1 tidigare purinnukleosidanalog-innehållande kur (fludarabin, pentostatin eller kladribin), eller

  • Återfallande eller de novo sjukdom om den anses medicinskt olämplig för behandling med en purin-nukleosidanalog

    • Eftersom det inte finns någon erkänd standard för vård för patienter med variant hårcellsleukemi, kommer både tidigare behandlade och tidigare obehandlade patienter med denna diagnos att vara berättigade
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd över 12 månader
• Kreatinin =< 2,0 mg/dL och/eller kreatininclearance (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (såvida inte sjukdomsrelaterad eller beror på Gilberts sjukdom)
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 3,0 x ULN (om inte sjukdomsrelaterat)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5 x ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) (aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Eftersom patienter med HCL vanligtvis är pancytopena när de presenteras för behandling, kommer patienter att vara berättigade utan hänsyn till baslinjens antal perifera blodkroppar om de annars uppfyller inklusionskriterierna
• Effekterna av ibrutinib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning, och eftersom tyrosinkinashämmare kan vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart; kvinnliga patienter som har icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausal i anamnesen - ingen menstruation på >= 1 år; eller historia av hysterektomi; eller historia av bilateral tubal ligering; eller historia av bilateral ooforektomi); kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid inträde i studien; manliga och kvinnliga patienter som går med på att använda mycket effektiva preventivmetoder (t.ex. kondomer, implantat, injicerbara p-piller, kombinerade p-piller, vissa intrauterina anordningar [spiraler], fullständig sexuell avhållsamhet eller steriliserad partner) under behandlingsperioden och under 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Kemoterapi =< 21 dagar före första administrering av studiebehandling och/eller monoklonal antikropp =< 6 veckor före första administrering av studiebehandling
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ibrutinib
• Ibrutinib metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4/5; patienter som fick en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av ibrutinib eller patienter som behöver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare; därför bör alla mediciner eller substanser som är starka hämmare av CYP3A4/5 sättas ut; patienter som inte kan ändra dessa mediciner måste uteslutas från deltagande; eftersom listorna över dessa agenter ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; senaste infektioner som kräver systemisk behandling måste ha avslutat behandlingen > 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ibrutinib är en tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med ibrutinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ibrutinib
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter kommer att vara berättigade om de inte tidigare har diagnostiserats med en förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-definierande sjukdom
• Patienter som behöver antikoagulering med warfarin (Coumadin) eller som har tagit warfarin inom 28 dagar före inskrivningen är inte berättigade på grund av en potentiell ökad risk för blödning; Patienter som för närvarande tar vitamin K-antagonister är inte heller kvalificerade för denna studie
• Patienter som behöver dagliga kortikosteroider med en prednisonekvivalent av >= 20 mg dagligen bör inte inkluderas; om kortikosteroider kan avbrytas (eller reduceras till < 20 mg per dag av prednison eller motsvarande), bör avbrytandet eller dosreduktionen göras minst 7 dagar före första dosen
• Tidigare exponering för en Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare
• Stor operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet

• En historia av tidigare malignitet, med undantag av följande:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 3 år före screening, och ansågs ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren
  • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo maligna melanom utan aktuella tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom
• För närvarande aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom: okontrollerad arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification eller historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före första dosen med studieläkemedlet
• Patienten kan inte svälja kapslar, eller har sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen, eller symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning
• Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion; patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning; (PCR-positiva patienter kommer att exkluderas)
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling annan än kortikosteroider (t.ex. ciklosporin A, takrolimus, etc.) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Olösta toxiciteter från tidigare anti-cancerterapi, definierade som att de inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, version 5), grad =< 1, eller till de nivåer som dikteras av inklusions-/exkluderingskriterierna med undantag för alopeci
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili
• Ovillig eller oförmögen att delta i alla nödvändiga studieutvärderingar och procedurer
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (>= måttligt nedsatt leverfunktion enligt National Cancer Institute [NCI]/Child Pugh-klassificering)
• Fängelse vid tidpunkten för inskrivning; fångar kommer att uteslutas från inskrivning; försökspersoner som blir fängslade efter påbörjad studiebehandling kommer att tillåtas fortsätta i studien