Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia a cellule capellute recidivante

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di leucemia a cellule capellute o variante secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con una qualsiasi delle seguenti indicazioni per la terapia:

  • Emoglobina < 11 g/dL
  • Conta piastrinica < 100.000/ml
  • Conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mL
  • Splenomegalia o epatomegalia progressiva o sintomatica
  • Linfoadenopatia ingrossata >= 2 cm
  • Conta linfocitaria assoluta > 5.000/mL
  • Sintomi costituzionali correlati alla malattia consistenti in una perdita di peso inspiegabile superiore al 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti, Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) versione attiva dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) affaticamento di grado 2 o 3, febbri > 100,5 gradi Fahrenheit (F) o sudorazione notturna per più di 2 settimane senza evidenza di infezione

• I pazienti con leucemia a cellule capellute classica possono ricevere la terapia nelle seguenti condizioni:

  • Dopo almeno 1 precedente regime contenente un analogo nucleosidico purinico (fludarabina, pentostatina o cladribina), o

  • Malattia recidivante o de novo se ritenuta clinicamente non idonea alla terapia con un analogo nucleosidico delle purine

    • Poiché non esiste uno standard di cura riconosciuto per i pazienti con leucemia a cellule capellute variante, saranno idonei sia i pazienti trattati in precedenza che quelli non trattati in precedenza con questa diagnosi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 mesi
• Creatinina =< 2,0 mg/dL e/o clearance della creatinina (velocità di filtrazione glomerulare stimata [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 mL/min
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia correlato alla malattia o dovuto alla malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN (a meno che non sia correlato alla malattia)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) (tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Poiché i pazienti con HCL sono tipicamente pancitopenici alla presentazione per il trattamento, i pazienti saranno idonei senza rispetto della conta delle cellule del sangue periferico al basale se soddisfano i criteri di inclusione
• Gli effetti di ibrutinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, e poiché gli inibitori della tirosina chinasi possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio; pazienti di sesso femminile che non sono potenzialmente riproduttive (cioè, in post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; o anamnesi di isterectomia; o anamnesi di legatura delle tube bilaterale; o anamnesi di ovariectomia bilaterale); le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio; pazienti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. preservativi, impianti, sostanze iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], completa astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia =< 21 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio e/o anticorpo monoclonale =< 6 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib
• Ibrutinib è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4/5; pazienti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di ibrutinib o pazienti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A; pertanto, qualsiasi farmaco o sostanza che sia un forte inibitore del CYP3A4/5 deve essere interrotto; i pazienti impossibilitati a modificare tali farmaci devono essere esclusi dalla partecipazione; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia > 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ibrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ibrutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ibrutinib
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) saranno idonei a meno che non siano stati precedentemente diagnosticati con una malattia che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• I pazienti che richiedono anticoagulanti con warfarin (Coumadin) o che hanno assunto warfarin entro 28 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei a causa di un potenziale aumento del rischio di emorragia; anche i pazienti che stanno attualmente assumendo antagonisti della vitamina K non sono idonei per questo studio
• I pazienti che richiedono corticosteroidi giornalieri a un equivalente di prednisone >= 20 mg al giorno non devono essere arruolati; se i corticosteroidi possono essere sospesi (o ridotti a <20 mg al giorno di prednisone o equivalente), l'interruzione o la riduzione della dose devono essere effettuate almeno 7 giorni prima della prima dose
• Precedente esposizione a un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio

• Una storia di precedente tumore maligno, con l'eccezione di quanto segue:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come: aritmia non controllata, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della prima dose con il farmaco oggetto dello studio
• Il paziente non è in grado di deglutire le capsule, o ha una malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; i pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento; (saranno esclusi i pazienti positivi alla PCR)
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante diversa dai corticosteroidi (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc.) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 5), grado = < 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (>= moderata compromissione epatica secondo la classificazione del National Cancer Institute [NCI]/Child Pugh)
• Carcerazione al momento dell'iscrizione; i detenuti saranno esclusi dall'arruolamento; i soggetti che vengono incarcerati dopo l'inizio del trattamento in studio potranno continuare nello studio