Ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawrotową białaczką włochatokomórkową

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie białaczki włochatokomórkowej lub wariantu według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z jednym z następujących wskazań do leczenia:

  • Hemoglobina < 11 g/dl
  • Liczba płytek krwi < 100 000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofili < 1000/ml
  • Postępująca lub objawowa splenomegalia lub hepatomegalia
  • Powiększanie węzłów chłonnych >= 2 cm
  • Bezwzględna liczba limfocytów > 5000/ml
  • Objawy ogólnoustrojowe związane z chorobą, polegające na niewyjaśnionej utracie masy ciała przekraczającej 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy, program oceny terapii raka (CTEP) aktywna wersja Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień 2 lub 3 zmęczenie, gorączka > 100,5 stopni Fahrenheita (F) lub nocne poty przez ponad 2 tygodnie bez oznak infekcji

• Pacjenci z klasyczną białaczką włochatokomórkową mogą otrzymać terapię pod następującymi warunkami:

  • Po co najmniej 1 wcześniejszym schemacie zawierającym analog nukleozydu purynowego (fludarabina, pentostatyna lub kladrybina) lub

  • Choroba nawrotowa lub de novo, jeśli uznano, że nie nadaje się z medycznego punktu widzenia do terapii analogiem nukleozydu purynowego

    • Ponieważ nie ma uznanego standardu opieki nad pacjentami z odmianą białaczki włochatokomórkowej, zarówno wcześniej leczeni, jak i wcześniej nieleczeni pacjenci z tą diagnozą będą kwalifikować się
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 miesięcy
• Kreatynina =< 2,0 mg/dl i/lub klirens kreatyniny (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że jest związana z chorobą lub chorobą Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3,0 x GGN (chyba że jest związana z chorobą)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) < 1,5 x GGN
• Ponieważ pacjenci z HCL są zwykle pancytopenią w chwili zgłoszenia się do leczenia, pacjenci będą kwalifikować się bez względu na wyjściową liczbę krwinek obwodowych, jeśli poza tym spełniają kryteria włączenia
• Wpływ ibrutynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ inhibitory kinazy tyrozynowej mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania; pacjentki, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie – brak miesiączki przez >= 1 rok; lub histerektomia w wywiadzie; lub obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; lub obustronne wycięcie jajników w wywiadzie); pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania; kobiet i mężczyzn, którzy zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy, implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], całkowita abstynencja seksualna, sterylizacja partnera) w okresie terapii i przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia =< 21 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i/lub przeciwciała monoklonalnego =< 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak ibrutynib
• Ibrutynib jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4/5; pacjenci, którzy otrzymali silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub pacjenci wymagający ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP3A; dlatego należy odstawić wszelkie leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami CYP3A4/5; pacjenci, którzy nie mogą zmienić tych leków, muszą zostać wykluczeni z udziału; ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej listy; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; niedawne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego muszą mieć ukończoną terapię > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ibrutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ibrutynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) będą się kwalifikować, chyba że wcześniej zdiagnozowano u nich chorobę definiującą zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Pacjenci, którzy wymagają leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną (Coumadin) lub którzy przyjmowali warfarynę w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko krwotoku; pacjenci, którzy obecnie przyjmują antagonistów witaminy K, również nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci wymagający codziennego podawania kortykosteroidów w dawce odpowiadającej prednizonowi >= 20 mg na dobę nie powinni być włączani do badania; jeśli można odstawić kortykosteroidy (lub zmniejszyć dawkę prednizonu lub odpowiednika do < 20 mg na dobę), odstawienie lub zmniejszenie dawki należy wykonać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• Obecnie czynna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak: niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent nie jest w stanie połykać kapsułek lub ma chorobę znacząco wpływającą na czynność przewodu pokarmowego lub resekcję żołądka lub jelita cienkiego, albo objawową chorobę zapalną jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, albo częściową lub całkowitą niedrożność jelit
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; (Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni)
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna inna niż kortykosteroidy (np. cyklosporyna A, takrolimus itp.) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 5), ​​stopień =< 1 lub poziomy określone w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby (>= umiarkowana niewydolność wątroby według klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]/Child Pugh)
• Uwięzienie w momencie rejestracji; więźniowie zostaną wykluczeni z rekrutacji; osoby, które zostaną uwięzione po rozpoczęciu leczenia w ramach badania, będą mogły kontynuować udział w badaniu