Ibrutinib v léčbě pacientů s relapsující vlasatobuněčnou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza vlasatobuněčné leukémie nebo její varianty podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) s některou z následujících indikací k léčbě:

  • Hemoglobin < 11 g/dl
  • Počet krevních destiček < 100 000/ml
  • Absolutní počet neutrofilů < 1 000/ml
  • Progresivní nebo symptomatická splenomegalie nebo hepatomegalie
  • Zvětšující se lymfadenopatie >= 2 cm
  • Absolutní počet lymfocytů > 5 000/ml
  • Konstituční symptomy související s nemocí sestávající z nevysvětlitelného úbytku hmotnosti přesahujícího 10 % tělesné hmotnosti za předchozích 6 měsíců, aktivní verze programu hodnocení rakoviny (CTEP) Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) 2. nebo 3. stupně únava, horečky > 100,5 stupně Fahrenheita (F) nebo noční pocení po dobu delší než 2 týdny bez známek infekce

• Pacienti s klasickou vlasatobuněčnou leukémií mohou být léčeni za následujících podmínek:

  • Po alespoň 1 předchozím režimu obsahujícím purinový nukleosidový analog (fludarabin, pentostatin nebo kladribin), nebo

  • Recidivující nebo de novo onemocnění, pokud je považováno za lékařsky nevhodné pro terapii analogem purinového nukleosidu

    • Protože neexistuje žádný uznávaný standard péče o pacienty s variantní vlasatobuněčnou leukémií, budou způsobilí pacienti s touto diagnózou dříve léčení i dříve neléčení.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 měsíců
• Kreatinin =< 2,0 mg/dl a/nebo clearance kreatininu (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud není spojeno s onemocněním nebo v důsledku Gilbertovy choroby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 3,0 x ULN (pokud nesouvisí s onemocněním)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Vzhledem k tomu, že pacienti s HCL jsou typicky pancytopeničtí při prezentaci k léčbě, budou pacienti vhodní bez ohledu na výchozí počet buněk periferní krve, pokud jinak splňují kritéria pro zařazení.
• Účinky ibrutinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože inhibitory tyrosinkinázy mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pacientky s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu >= 1 roku; nebo anamnéza hysterektomie; nebo anamnéza bilaterální tubární ligace; nebo anamnéza bilaterální ooforektomie); pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie; pacientky a pacientky, kteří souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], úplná sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a po dobu 90 dny po poslední dávce studovaného léku; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie =< 21 dní před prvním podáním studijní léčby a/nebo monoklonální protilátky =< 6 týdnů před prvním podáním studijní léčby
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib
• Ibrutinib je rozsáhle metabolizován CYP3A4/5; pacienti, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu, nebo pacienti, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A; proto je třeba vysadit jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5; pacienti, kteří nemohou změnit tyto léky, musí být vyloučeni z účasti; protože seznamy těchto agentů se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie; nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou léčbu > 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ibrutinib je inhibitor tyrozinkinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ibrutinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ibrutinibem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) budou způsobilí, pokud jim nebyla dříve diagnostikována nemoc definující syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pacienti, kteří vyžadují antikoagulaci warfarinem (Coumadin) nebo kteří užívali warfarin během 28 dnů před zařazením, nejsou způsobilí z důvodu možného zvýšeného rizika krvácení; pacienti, kteří v současné době užívají antagonisty vitaminu K, také nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti vyžadující denně kortikosteroidy v ekvivalentu prednisonu >= 20 mg denně by neměli být zařazeni; pokud lze kortikosteroidy vysadit (nebo snížit na < 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně), vysazení nebo snížení dávky by mělo být provedeno alespoň 7 dní před první dávkou
• Předchozí expozice inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK).
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku

• Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
• Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je: nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle funkční klasifikace New York Heart Association nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Pacient není schopen polykat tobolky nebo má onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci nebo resekci žaludku nebo tenkého střeva, nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitidu nebo částečnou nebo úplnou neprůchodnost střev
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR); (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni)
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba jiná než kortikosteroidy (např. cyklosporin A, takrolimus atd.) během 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze 5), stupeň = < 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (>= středně těžké poškození jater podle National Cancer Institute [NCI]/klasifikace Child Pugh)
• Uvěznění v době zápisu; vězni budou vyloučeni ze zápisu; subjektům, které se stanou uvězněnými po zahájení studijní léčby, bude povoleno pokračovat ve studii