Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende hårcelleleukæmi

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af hårcelleleukæmi eller variant i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier med en af ​​følgende indikationer for terapi:

  • Hæmoglobin < 11 g/dL
  • Blodpladetal < 100.000/ml
  • Absolut neutrofiltal < 1.000/ml
  • Progressiv eller symptomatisk splenomegali eller hepatomegali
  • Forstørrende lymfadenopati >= 2 cm
  • Absolut lymfocyttal > 5.000/ml
  • Sygdomsrelaterede konstitutionelle symptomer bestående af uforklarligt vægttab på over 10 % af kropsvægten i løbet af de foregående 6 måneder, Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) aktiv version af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller 3 træthed, feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) eller nattesved i mere end 2 uger uden tegn på infektion

• Patienter med klassisk hårcelleleukæmi kan modtage behandling under følgende forhold:

  • Efter mindst 1 tidligere purinnukleosidanalogholdig kur (fludarabin, pentostatin eller cladribin) eller

  • Tilbagefaldende eller de novo sygdom, hvis den anses for medicinsk uegnet til behandling med en purin-nukleosidanalog

    • Da der ikke er nogen anerkendt standard for pleje for patienter med variant hårcelleleukæmi, vil både tidligere behandlede og tidligere ubehandlede patienter med denne diagnose være berettiget
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 måneder
• Kreatinin =< 2,0 mg/dL og/eller kreatininclearance (estimeret glomerulær filtrationshastighed [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min.
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre sygdomsrelateret eller skyldes Gilberts sygdom)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN (medmindre sygdomsrelateret)
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) < 1,5 x ULN
• Partiel tromboplastintid (PTT) (aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Fordi patienter med HCL typisk er pancytopeniske ved præsentation til behandling, vil patienter være kvalificerede uden hensyn til baseline perifere blodcelletal, hvis de ellers opfylder inklusionskriterier
• Virkningerne af ibrutinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi tyrosinkinasehæmmere kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart; kvindelige patienter, som er af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. postmenopausal af historie - ingen menstruation i >= 1 år; eller historie med hysterektomi; eller historie med bilateral tubal ligering; eller historie med bilateral ooforektomi); kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen; mandlige og kvindelige patienter, der accepterer at bruge yderst effektive præventionsmetoder (f.eks. kondomer, implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUDs], fuldstændig seksuel afholdenhed eller steriliseret partner) i løbet af behandlingen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi =< 21 dage før første administration af undersøgelsesbehandling og/eller monoklonalt antistof =< 6 uger før første administration af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib
• Ibrutinib metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4/5; patienter, der modtog en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib eller patienter, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer; derfor bør enhver medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere af CYP3A4/5, seponeres; patienter, der ikke kan ændre disse medikamenter, skal udelukkes fra deltagelse; fordi listerne over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; nylige infektioner, der kræver systemisk behandling, skal have afsluttet behandlingen > 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ibrutinib er en tyrosinkinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ibrutinib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med ibrutinib
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter vil være berettigede, medmindre de tidligere er blevet diagnosticeret med en erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) definerende sygdom
• Patienter, som har brug for antikoagulering med warfarin (Coumadin), eller som har taget warfarin inden for 28 dage før indskrivning, er ikke berettigede på grund af en potentiel øget risiko for blødning; Patienter, der i øjeblikket tager vitamin K-antagonister, er heller ikke berettigede til denne undersøgelse
• Patienter, der har behov for daglige kortikosteroider med et prednisonækvivalent på >= 20 mg dagligt, bør ikke indskrives; hvis kortikosteroider kan seponeres (eller reduceres til < 20 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende), skal seponeringen eller dosisreduktionen ske mindst 7 dage før første dosis
• Forudgående eksponering for en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet

• En historie med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

  • Malignitet behandlet med helbredende hensigter og uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 3 år før screening, og menes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• Aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom: ukontrolleret arytmi, kongestiv hjertesvigt eller kongestiv hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronar syndrom inden for 6 måneder før første dosis med undersøgelseslægemidlet
• Patienten er ude af stand til at sluge kapsler, eller har sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen eller resektion af maven eller tyndtarmen, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion; patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding; (PCR-positive patienter vil blive udelukket)
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling bortset fra kortikosteroider (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv.) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling, defineret som ikke løst til almindelige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE, version 5), grad =< 1, eller til niveauerne dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (>= moderat nedsat leverfunktion ifølge National Cancer Institute [NCI]/Child Pugh-klassifikation)
• Fængsling på tidspunktet for indskrivning; fanger vil blive udelukket fra indskrivning; forsøgspersoner, der bliver fængslet efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, får lov til at fortsætte i undersøgelsen