Ибрутиниб в лечении пациентов с рецидивом волосатоклеточного лейкоза

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз волосатоклеточного лейкоза или его варианта в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с любым из следующих показаний к терапии:

  • Гемоглобин < 11 г/дл
  • Количество тромбоцитов < 100 000/мл
  • Абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мл
  • Прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия или гепатомегалия
  • Увеличивающаяся лимфаденопатия >= 2 см
  • Абсолютное количество лимфоцитов > 5000/мл
  • Связанные с заболеванием конституциональные симптомы, состоящие из необъяснимой потери массы тела, превышающей 10% от массы тела за предшествующие 6 месяцев, активная версия Программы оценки терапии рака (CTEP) Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), усталость 2 или 3 степени, лихорадка > 100,5 градусов по Фаренгейту (F) или ночная потливость в течение более 2 недель без признаков инфекции

• Пациенты с классическим волосатоклеточным лейкозом могут получать терапию при следующих условиях:

  • После как минимум 1 предшествующей схемы, содержащей аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин или кладрибин), или

  • Рецидив заболевания или заболевание de novo, если по медицинским показаниям он признан непригодным для терапии аналогом пуринового нуклеозида.

    • Поскольку не существует общепризнанного стандарта лечения пациентов с вариантным волосатоклеточным лейкозом, как ранее леченные, так и ранее нелеченные пациенты с этим диагнозом будут иметь право на участие.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев
• Креатинин = < 2,0 мг/дл и/или клиренс креатинина (расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] [Кокрофт-Голт]) >= 30 мл/мин
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если только заболевание не связано с болезнью Жильбера или не связано с ней)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН (если не связано с заболеванием)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 x ВГН
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) <1,5 x ВГН
• Поскольку пациенты с ВКЛ, как правило, имеют панцитопению при поступлении на лечение, пациенты будут иметь право на участие независимо от исходного количества клеток периферической крови, если они во всем остальном соответствуют критериям включения.
• Воздействие ибрутиниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также поскольку ингибиторы тирозинкиназы могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование; пациенты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; или гистерэктомия в анамнезе; или двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе; или билатеральная овариэктомия в анамнезе); женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование; пациенты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], полное половое воздержание или стерилизованный партнер) в период терапии и в течение 90 лет. дней после последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Химиотерапия = < 21 дня до первого введения исследуемого препарата и/или моноклональные антитела = < 6 недель до первого введения исследуемого препарата
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава, как ибрутиниб.
• Ибрутиниб интенсивно метаболизируется CYP3A4/5; пациенты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или пациенты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A; поэтому следует прекратить прием любых лекарств или веществ, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4/5; пациенты, которые не могут изменить эти лекарства, должны быть исключены из участия; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; недавние инфекции, требующие системного лечения, необходимо завершить терапию > 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ибрутиниб является ингибитором тирозинкиназы с потенциальным тератогенным или абортивным действием; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ибрутинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится ибрутинибом.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) будут иметь право на участие, если у них ранее не было диагностировано заболевание, определяющее синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия варфарином (кумадин) или которые принимали варфарин в течение 28 дней до включения в исследование, не подходят из-за потенциально повышенного риска кровотечения; пациенты, которые в настоящее время принимают антагонисты витамина К, также не подходят для участия в этом исследовании.
• Пациентов, нуждающихся в ежедневном приеме кортикостероидов в эквиваленте преднизолона >= 20 мг в день, не следует включать; если кортикостероиды могут быть прекращены (или снижены до < 20 мг в день преднизолона или эквивалента), прекращение или снижение дозы должно быть сделано по крайней мере за 7 дней до первой дозы.
• Предварительное воздействие ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK)
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата

• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 3 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как: неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев. до первой дозы исследуемого препарата
• Пациент не может глотать капсулы, или имеет заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекцию желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, или язвенный колит, или частичную или полную кишечную непроходимость.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С; пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование; (ПЦР-положительные пациенты будут исключены)
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия, кроме кортикостероидов (например, циклоспорин А, такролимус и т. д.) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 5), степень = < 1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (>= умеренная печеночная недостаточность по классификации Национального института рака [NCI]/Чайлд-Пью)
• лишение свободы на момент зачисления; заключенные будут исключены из зачисления; субъектам, которые попадают в тюрьму после начала исследуемого лечения, будет разрешено продолжать участие в исследовании.