Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter Haarzell-Leukämie

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose einer Haarzell-Leukämie oder einer Variante gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit einer der folgenden Therapieindikationen:

  • Hämoglobin < 11 g/dl
  • Thrombozytenzahl < 100.000/ml
  • Absolute Neutrophilenzahl < 1.000/ml
  • Progressive oder symptomatische Splenomegalie oder Hepatomegalie
  • Vergrößerung der Lymphadenopathie >= 2 cm
  • Absolute Lymphozytenzahl > 5.000/ml
  • Krankheitsbedingte konstitutionelle Symptome bestehend aus unerklärlichem Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts in den vorangegangenen 6 Monaten, Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) aktive Version der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 oder 3 Müdigkeit, Fieber > 100,5 Grad Fahrenheit (F) oder Nachtschweiß für mehr als 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion

• Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie können unter folgenden Voraussetzungen therapiert werden:

  • Nach mindestens 1 vorangegangenem Purin-Nukleosid-Analogon-haltigem Regime (Fludarabin, Pentostatin oder Cladribin) oder

  • Rückfall oder De-novo-Erkrankung, wenn sie als medizinisch ungeeignet für eine Therapie mit einem Purinnukleosid-Analogon erachtet wird

    • Da es keinen anerkannten Behandlungsstandard für Patienten mit einer Variante der Haarzell-Leukämie gibt, kommen sowohl zuvor behandelte als auch zuvor unbehandelte Patienten mit dieser Diagnose infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Monaten
• Kreatinin = < 2,0 mg/dL und/oder Kreatinin-Clearance (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (sofern nicht krankheitsbedingt oder aufgrund von Gilbert-Krankheit)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN (sofern nicht krankheitsbedingt)
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x ULN
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) (aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Da Patienten mit HCL bei der Vorstellung zur Behandlung typischerweise panzytopenisch sind, kommen die Patienten ohne Berücksichtigung der Anzahl der peripheren Blutkörperchen zu Studienbeginn in Frage, wenn sie ansonsten die Einschlusskriterien erfüllen
• Die Auswirkungen von Ibrutinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinase-Hemmer teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; weibliche Patienten mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für >= 1 Jahr; oder Vorgeschichte einer Hysterektomie; oder Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; oder Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie); Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bei Eintritt in die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; männliche und weibliche Patienten, die damit einverstanden sind, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare [IUPs], vollständige sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) während der Therapiedauer und für 90 Jahre anzuwenden Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie = < 21 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung und/oder monoklonaler Antikörper = < 6 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib zurückzuführen sind
• Ibrutinib wird weitgehend durch CYP3A4/5 metabolisiert; Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhalten haben, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor benötigen; daher sollten alle Medikamente oder Substanzen, die starke Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, abgesetzt werden; Patienten, die diese Medikamente nicht wechseln können, müssen von der Teilnahme ausgeschlossen werden; Da sich die Listen dieser Agenten ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren. medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; kürzlich aufgetretene Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, müssen die Therapie > 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ibrutinib ein Tyrosinkinase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Ibrutinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib behandelt wird
• HIV-positive Patienten (Human Immunodeficiency Virus) kommen in Frage, es sei denn, bei ihnen wurde zuvor eine Krankheit diagnostiziert, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert
• Patienten, die eine Antikoagulation mit Warfarin (Coumadin) benötigen oder die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme Warfarin eingenommen haben, sind aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos nicht zugelassen; Patienten, die derzeit Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, sind ebenfalls nicht für diese Studie geeignet
• Patienten, die täglich Kortikosteroide mit einem Prednison-Äquivalent von >= 20 mg täglich benötigen, sollten nicht aufgenommen werden; Wenn Kortikosteroide abgesetzt werden können (oder auf < 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden können), sollte das Absetzen oder die Dosisreduktion mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis erfolgen
• Vorherige Exposition gegenüber einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

• Eine Vorgeschichte von Malignität, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 3 Jahre vor dem Screening vorhanden war und bei der der behandelnde Arzt ein geringes Rezidivrisiko einschätzte
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie: unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis mit dem Studienmedikament
• Der Patient ist nicht in der Lage, Kapseln zu schlucken oder hat eine Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion oder eine Resektion des Magens oder Dünndarms erheblich beeinträchtigt, oder eine symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder einen teilweisen oder vollständigen Darmverschluss
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion widerspiegelt; Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen; (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen)
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie mit Ausnahme von Kortikosteroiden (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw.) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 5), Grad =< 1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (>= mäßige Leberfunktionsstörung gemäß der Klassifikation des National Cancer Institute [NCI]/Child Pugh)
• Inhaftierung zum Zeitpunkt der Immatrikulation; Gefangene werden von der Einschreibung ausgeschlossen; Probanden, die nach Beginn der Studienbehandlung inhaftiert werden, dürfen die Studie fortsetzen