Ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia de células pilosas en recaída

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de leucemia de células pilosas o variante según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con cualquiera de las siguientes indicaciones de tratamiento:

  • Hemoglobina < 11 g/dL
  • Recuento de plaquetas < 100 000/mL
  • Recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mL
  • Esplenomegalia o hepatomegalia progresiva o sintomática
  • Adenopatías crecientes >= 2 cm
  • Recuento absoluto de linfocitos > 5000/mL
  • Síntomas constitucionales relacionados con la enfermedad que consisten en una pérdida de peso inexplicable superior al 10 % del peso corporal durante los 6 meses anteriores, versión activa del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTEP) de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2 o 3 fatiga, fiebre > 100,5 grados Fahrenheit (F) o sudores nocturnos durante más de 2 semanas sin evidencia de infección

• Los pacientes con leucemia de células peludas clásica pueden recibir terapia bajo las siguientes condiciones:

  • Después de al menos 1 régimen previo que contiene análogos de nucleósidos de purina (fludarabina, pentostatina o cladribina), o

  • Enfermedad recidivante o de novo si se considera médicamente no apto para la terapia con un análogo de nucleósido de purina

    • Debido a que no existe un estándar de atención reconocido para los pacientes con variante de la leucemia de células pilosas, serán elegibles tanto los pacientes previamente tratados como los no tratados previamente con este diagnóstico.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 12 meses
• Creatinina =< 2,0 mg/dl y/o depuración de creatinina (tasa de filtración glomerular estimada [TFG] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (LSN) (a menos que esté relacionado con una enfermedad o se deba a la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x ULN (a menos que esté relacionado con una enfermedad)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) < 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) < 1,5 x LSN
• Debido a que los pacientes con HCL suelen tener pancitopenia en el momento de la presentación para el tratamiento, los pacientes serán elegibles sin tener en cuenta los recuentos de células sanguíneas periféricas iniciales si cumplen con los criterios de inclusión.
• Se desconocen los efectos de ibrutinib en el feto humano en desarrollo; por esta razón, y debido a que los inhibidores de la tirosina quinasa pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio; pacientes femeninas que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes - sin menstruación durante >= 1 año; o antecedentes de histerectomía; o antecedentes de ligadura de trompas bilateral; o antecedentes de ovariectomía bilateral); las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio; pacientes masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual completa o pareja esterilizada) durante el período de terapia y por 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia =< 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio y/o anticuerpo monoclonal =< 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib
• Ibrutinib es ampliamente metabolizado por CYP3A4/5; pacientes que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o pacientes que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A; por lo tanto, se debe suspender cualquier medicamento o sustancia que sea un inhibidor fuerte de CYP3A4/5; los pacientes que no puedan cambiar estos medicamentos deben ser excluidos de la participación; debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ibrutinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ibrutinib.
• Los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos serán elegibles a menos que hayan sido diagnosticados previamente con una enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Los pacientes que requieren anticoagulación con warfarina (Coumadin) o que han tomado warfarina dentro de los 28 días anteriores a la inscripción no son elegibles debido a un posible aumento del riesgo de hemorragia; los pacientes que actualmente toman antagonistas de la vitamina K tampoco son elegibles para este estudio
• Los pacientes que requieren corticosteroides diarios en un equivalente de prednisona de >= 20 mg diarios no deben inscribirse; si los corticosteroides pueden suspenderse (o reducirse a < 20 mg por día de prednisona o equivalente), la suspensión o reducción de la dosis debe realizarse al menos 7 días antes de la primera dosis
• Exposición previa a un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección, y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como: arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses antes de la primera dosis con el fármaco del estudio
• El paciente no puede tragar cápsulas, o tiene una enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C; los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción; (Se excluirán los pacientes PCR positivos)
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente que no sean corticosteroides (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 5), grado =< 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (>= insuficiencia hepática moderada según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]/Child Pugh)
• Encarcelamiento al momento de la inscripción; los presos serán excluidos de la inscripción; los sujetos que sean encarcelados después de comenzar el tratamiento del estudio podrán continuar en el estudio