Ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia de células pilosas recidivante

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de leucemia de células pilosas ou variante de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) com qualquer uma das seguintes indicações para terapia:

  • Hemoglobina < 11 g/dL
  • Contagem de plaquetas < 100.000/mL
  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/mL
  • Esplenomegalia ou hepatomegalia progressiva ou sintomática
  • Linfadenopatia aumentada >= 2 cm
  • Contagem absoluta de linfócitos > 5.000/mL
  • Sintomas constitucionais relacionados à doença que consistem em perda de peso inexplicável superior a 10% do peso corporal nos últimos 6 meses, Programa de Avaliação de Terapia do Câncer (CTEP) versão ativa do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau 2 ou 3 fadiga, febres > 100,5 graus Fahrenheit (F) ou suores noturnos por mais de 2 semanas sem evidência de infecção

• Pacientes com leucemia clássica de células pilosas podem receber terapia nas seguintes condições:

  • Após pelo menos 1 regime prévio contendo análogo de nucleosídeo de purina (fludarabina, pentostatina ou cladribina), ou

  • Doença recidivante ou de novo se considerada clinicamente inadequada para terapia com um análogo de nucleosídeo purina

    • Como não há um padrão de tratamento reconhecido para pacientes com variante da leucemia de células pilosas, tanto os pacientes previamente tratados quanto os não tratados com esse diagnóstico serão elegíveis
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 12 meses
• Creatinina =< 2,0 mg/dL e/ou depuração de creatinina (taxa de filtração glomerular estimada [TFG] [Cockcroft-Gault]) >= 30 mL/min
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que esteja relacionado com doença ou devido à doença de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 3,0 x LSN (a menos que relacionado à doença)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) (tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) < 1,5 x LSN
• Como os pacientes com HCL são tipicamente pancitopênicos na apresentação para tratamento, os pacientes serão elegíveis, independentemente das contagens basais de células sanguíneas periféricas, se atenderem aos critérios de inclusão.
• Os efeitos do ibrutinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, e porque os inibidores de tirosina quinase podem ser teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo; pacientes do sexo feminino sem potencial reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico - sem menstruação por >= 1 ano; ou histórico de histerectomia; ou histórico de laqueadura bilateral; ou histórico de ooforectomia bilateral); pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo ao entrar no estudo; pacientes do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual completa ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 90 dias após a última dose da droga em estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Quimioterapia =< 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo e/ou anticorpo monoclonal =< 6 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe
• O ibrutinibe é extensivamente metabolizado pelo CYP3A4/5; pacientes que receberam um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou pacientes que requerem tratamento contínuo com um forte inibidor do CYP3A; portanto, quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores do CYP3A4/5 devem ser descontinuados; pacientes impossibilitados de trocar esses medicamentos devem ser excluídos da participação; como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia > 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o ibrutinibe é um inibidor de tirosina quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ibrutinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ibrutinibe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) serão elegíveis, a menos que tenham sido previamente diagnosticados com uma doença definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Os pacientes que necessitam de anticoagulação com varfarina (Coumadin) ou que tomaram varfarina nos 28 dias anteriores à inscrição não são elegíveis devido a um risco potencial aumentado de hemorragia; pacientes que estão atualmente tomando antagonistas da vitamina K também não são elegíveis para este estudo
• Pacientes que necessitam de corticosteroides diários em um equivalente de prednisona >= 20 mg por dia não devem ser incluídos; se os corticosteroides puderem ser descontinuados (ou reduzidos para < 20 mg por dia de prednisona ou equivalente), a descontinuação ou redução da dose deve ser feita pelo menos 7 dias antes da primeira dose
• Exposição prévia a um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo

• Uma história de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como: arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda em 6 meses antes da primeira dose com o medicamento do estudo
• O paciente é incapaz de engolir cápsulas, ou tem doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição; (pacientes positivos para PCR serão excluídos)
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante, exceto corticosteróides (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 5), grau = < 1 ou com os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos de estudo necessários
• Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (>= insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação do National Cancer Institute [NCI]/Child Pugh)
• Prisão no momento da inscrição; os presos serão excluídos da matrícula; os indivíduos que forem encarcerados após o início do tratamento do estudo poderão continuar no estudo