N-acetylcystein (NAC) för att förbättra kognitiv dysfunktion vid schizofreni (NACSZ)

Schizofreni är en allvarlig psykisk sjukdom förknippad med betydande social och yrkesmässig dysfunktion. Medan positiva psykotiska symtom på schizofreni ofta svarar på antipsykotiska mediciner, är negativa symtom och kognitiv funktionsnedsättning svåra att behandla, vilket kräver nya ingrepp. Kognitiva brister är ett viktigt behandlingsmål eftersom graden av kognitiv funktionsnedsättning är en kritisk prediktor för arbete, utbildning och social funktion.

Glutamaterga receptorer är bland de mest lovande biologiska målen för kognitiva läkemedel vid schizofreni. Onormal glutamatergisk signalering har länge ansetts vara viktig i patofysiologin av schizofreni; specifikt, reducerad NMDA glutamaterga receptoraktivitet på talamushämmande neuroner desinhiberar glutamaterga neuroner som skjuter ut till cortex, vilket kan orsaka sekundära dopaminerga abnormiteter och leda till karakteristiska symtom, inklusive kognitiva brister. Många elektrofysiologiska (EEG) biomarkörer relaterade till kognitiv dysfunktion vid schizofreni tros vara kopplade till bristfällig NMDA glutamaterg neurotransmission. Dessutom tros neuroplasticitet involvera glutamaterg signalering. Detta mönster av kopplingar tyder på att korrigering av nedsatt NMDA glutamatergisk överföring vid schizofreni kan leda till förbättrad kognitiv funktion och inlärning.

I denna pilotstudie kommer vi att fokusera på en lovande kosttillskottsmetod för att ta itu med glutamaterga underskott, utvärdera dess effekter genom EEG-biomarkörer och prestationsbaserade neurokognitiva bedömningar. N-acetylcystein (NAC) är en modifierad aminosyra som vanligtvis används som kosttillskott på grund av dess antioxidantegenskaper. NAC modulerar glutamaterg signalering enligt följande: I CNS tar gliaceller upp NAC via cystin-glutamat antiporter, vilket i sin tur leder till ökat glutamatutflöde in i det extracellulära utrymmet. Extracellulärt glutamat binder till icke-synaptiska glutamatreceptorer såsom de metabotropa glutamatreceptorerna (mGluR) typ 2/3 och typ 5. Nettoresultatet av dessa händelser är en normalisering av patologiskt förhöjda kortikala glutamatnivåer.

Vi kommer att bedöma EEG-biomarkörer associerade med kognitiva brister vid schizofreni, inklusive en nyligen beskriven biomarkör för visuell kortikal plasticitet. Vi kommer också att göra en omfattande bedömning av neurokognition med MATRICS-batteriet, vilket kan antyda om vissa kognitiva domäner är känsliga för förbättring med NAC-terapi.

Vårt primära mål är att avgöra om NAC-administration kommer att förbättra NMDA-beroende EEG-avvikelser vid schizofreni. Vi har 3 hypoteser: (1) NAC-administrering kommer att öka amplituden för mismatch negativitet jämfört med placebo; (2) NAC-administration kommer att öka P300-amplituden jämfört med placebo; och (3) NAC-administration kommer att öka gammaoscillationseffekten och fassynkroniseringen jämfört med placebo. Vi kommer också att undersöka om NAC kommer att förbättra mått på visuell neuroplasticitet, prestationsbaserade mått på neurokognition och kliniska symtom på schizofreni.