N-acetylcystein (NAC) til forbedring af kognitiv dysfunktion ved skizofreni (NACSZ)

Skizofreni er en alvorlig psykisk sygdom forbundet med betydelig social og erhvervsmæssig dysfunktion. Mens positive psykotiske symptomer på skizofreni ofte reagerer på antipsykotisk medicin, er negative symptomer og kognitiv svækkelse svære at behandle, hvilket nødvendiggør nye indgreb. Kognitive underskud er et vigtigt behandlingsmål, fordi graden af ​​kognitiv svækkelse er en kritisk forudsigelse for arbejde, uddannelse og social funktion.

Glutamaterge receptorer er blandt de mest lovende biologiske mål for kognitivt-forstærkende lægemidler til skizofreni. Unormal glutamatergisk signalering har længe været anset for at være vigtig i skizofreniens patofysiologi; specifikt, reduceret NMDA glutamaterge receptoraktivitet på thalamus-hæmmende neuroner dehæmmer glutamaterge neuroner, der rager ud til cortex, hvilket kan forårsage sekundære dopaminerge abnormiteter og føre til karakteristiske symptomer, herunder kognitive underskud. Mange elektrofysiologiske (EEG) biomarkører relateret til kognitiv dysfunktion i skizofreni menes at være forbundet med mangelfuld NMDA glutamaterg neurotransmission. Derudover menes neuroplasticitet at involvere glutamaterg signalering. Dette mønster af koblinger tyder på, at korrigering af nedsat NMDA glutamaterg transmission i skizofreni kan føre til forbedret kognitiv funktion og læring.

I denne pilotundersøgelse vil vi fokusere på en lovende kosttilskudstilgang til at afhjælpe glutamaterge underskud, evaluere dens virkninger ved hjælp af EEG-biomarkører og præstationsbaserede neurokognitive vurderinger. N-acetylcystein (NAC) er en modificeret aminosyre, der almindeligvis bruges som et kosttilskud på grund af dets antioxidantegenskaber. NAC modulerer glutamaterg signalering som følger: I CNS optager gliaceller NAC via cystin-glutamat antiportere, hvilket igen fører til øget glutamatudstrømning ind i det ekstracellulære rum. Ekstracellulært glutamat binder sig til ikke-synaptiske glutamatreceptorer såsom de metabotropiske glutamatreceptorer (mGluR) type 2/3 og type 5. Nettoresultatet af disse hændelser er en normalisering af patologisk forhøjede kortikale glutamatniveauer.

Vi vil vurdere EEG-biomarkører forbundet med kognitive underskud i skizofreni, herunder en nyligt beskrevet biomarkør for visuel kortikal plasticitet. Vi vil også udføre en omfattende vurdering af neurokognition med MATRICS-batteriet, som kunne antyde, om visse kognitive domæner er følsomme over for forbedring med NAC-terapi.

Vores primære mål er at afgøre, om NAC-administration vil forbedre NMDA-afhængige EEG-abnormiteter ved skizofreni. Vi har 3 hypoteser: (1) NAC-administration vil øge mismatch negativitetsamplitude sammenlignet med placebo; (2) NAC-administration vil øge P300-amplituden sammenlignet med placebo; og (3) NAC-administration vil øge gammaoscillationsstyrken og fasesynkroniseringen sammenlignet med placebo. Vi vil også undersøge, om NAC vil forbedre målinger af visuel neuroplasticitet, præstationsbaserede mål for neurokognition og kliniske symptomer på skizofreni.