N-acetilcisteína (NAC) para mejorar la disfunción cognitiva en la esquizofrenia (NACSZ)

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave asociada con una importante disfunción social y laboral. Si bien los síntomas psicóticos positivos de la esquizofrenia a menudo responden a los medicamentos antipsicóticos, los síntomas negativos y el deterioro cognitivo son difíciles de tratar y requieren intervenciones novedosas. Los déficits cognitivos son un objetivo de tratamiento importante porque el grado de deterioro cognitivo es un predictor crítico del trabajo, la educación y el funcionamiento social.

Los receptores glutamatérgicos se encuentran entre los objetivos biológicos más prometedores para los fármacos potenciadores cognitivos en la esquizofrenia. Durante mucho tiempo se ha pensado que la señalización glutamatérgica anormal es importante en la fisiopatología de la esquizofrenia; específicamente, la actividad reducida del receptor glutamatérgico NMDA en las neuronas inhibidoras talámicas desinhibe las neuronas glutamatérgicas que se proyectan a la corteza, lo que puede causar anomalías dopaminérgicas secundarias y provocar síntomas característicos, incluidos los déficits cognitivos. Se cree que muchos biomarcadores electrofisiológicos (EEG) relacionados con la disfunción cognitiva en la esquizofrenia están relacionados con la neurotransmisión glutamatérgica deficiente de NMDA. Además, se cree que la neuroplasticidad implica la señalización glutamatérgica. Este patrón de vínculos sugiere que la corrección de la transmisión glutamatérgica de NMDA deteriorada en la esquizofrenia podría conducir a una función cognitiva y un aprendizaje mejorados.

En este estudio piloto, nos centraremos en un enfoque de suplemento dietético prometedor para abordar los déficits glutamatérgicos, evaluando sus efectos mediante biomarcadores EEG y evaluaciones neurocognitivas basadas en el rendimiento. La N-acetilcisteína (NAC) es un aminoácido modificado que se usa comúnmente como suplemento dietético debido a sus propiedades antioxidantes. La NAC modula la señalización glutamatérgica de la siguiente manera: en el SNC, las células gliales captan la NAC a través de los antiportadores de cistina-glutamato, lo que a su vez conduce a una mayor salida de glutamato al espacio extracelular. El glutamato extracelular se une a los receptores de glutamato no sinápticos, como los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) tipo 2/3 y tipo 5. El resultado neto de estos eventos es una normalización de los niveles patológicamente elevados de glutamato cortical.

Evaluaremos los biomarcadores de EEG asociados con los déficits cognitivos en la esquizofrenia, incluido un biomarcador descrito recientemente para la plasticidad cortical visual. También realizaremos una evaluación integral de la neurocognición con la batería MATRICS, que podría sugerir si ciertos dominios cognitivos son sensibles a la mejora con la terapia NAC.

Nuestro objetivo principal es determinar si la administración de NAC mejorará las anomalías del EEG dependientes de NMDA en la esquizofrenia. Tenemos 3 hipótesis: (1) la administración de NAC aumentará la amplitud de la negatividad del desajuste en comparación con el placebo; (2) la administración de NAC aumentará la amplitud de P300 en comparación con el placebo; y (3) la administración de NAC aumentará la potencia de oscilación gamma y la sincronización de fase en comparación con el placebo. También examinaremos si NAC mejorará las medidas de neuroplasticidad visual, las medidas de neurocognición basadas en el rendimiento y los síntomas clínicos de la esquizofrenia.