N-acetilcisteína (NAC) para melhorar a disfunção cognitiva na esquizofrenia (NACSZ)

A esquizofrenia é uma doença mental grave associada a disfunção social e ocupacional substancial. Embora os sintomas psicóticos positivos da esquizofrenia geralmente respondam a medicamentos antipsicóticos, os sintomas negativos e o comprometimento cognitivo são difíceis de tratar, necessitando de novas intervenções. Déficits cognitivos são um importante alvo de tratamento porque o grau de comprometimento cognitivo é um preditor crítico de trabalho, educação e funcionamento social.

Os receptores glutamatérgicos estão entre os alvos biológicos mais promissores para drogas que melhoram a cognição na esquizofrenia. Há muito se acredita que a sinalização glutamatérgica anormal é importante na fisiopatologia da esquizofrenia; especificamente, a atividade reduzida do receptor glutamatérgico NMDA nos neurônios inibitórios talâmicos desinibe os neurônios glutamatérgicos que se projetam para o córtex, o que pode causar anormalidades dopaminérgicas secundárias e levar a sintomas característicos, incluindo déficits cognitivos. Acredita-se que muitos biomarcadores eletrofisiológicos (EEG) relacionados à disfunção cognitiva na esquizofrenia estejam ligados à neurotransmissão glutamatérgica NMDA deficiente. Além disso, acredita-se que a neuroplasticidade envolva a sinalização glutamatérgica. Esse padrão de ligações sugere que a correção da transmissão glutamatérgica NMDA prejudicada na esquizofrenia pode levar ao aprimoramento da função cognitiva e do aprendizado.

Neste estudo piloto, vamos nos concentrar em uma abordagem promissora de suplemento dietético para tratar déficits glutamatérgicos, avaliando seus efeitos por biomarcadores EEG e avaliações neurocognitivas baseadas em desempenho. N-acetilcisteína (NAC) é um aminoácido modificado que é comumente usado como suplemento dietético por causa de suas propriedades antioxidantes. O NAC modula a sinalização glutamatérgica da seguinte forma: No SNC, as células gliais captam o NAC via antiportadores cistina-glutamato, o que, por sua vez, leva ao aumento do efluxo de glutamato para o espaço extracelular. O glutamato extracelular se liga a receptores de glutamato não sinápticos, como os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) tipo 2/3 e tipo 5. O resultado líquido desses eventos é uma normalização dos níveis de glutamato cortical patologicamente elevados.

Avaliaremos biomarcadores de EEG associados a déficits cognitivos na esquizofrenia, incluindo um biomarcador recentemente descrito para plasticidade cortical visual. Também faremos uma avaliação abrangente da neurocognição com a bateria MATRICS, o que pode sugerir se certos domínios cognitivos são sensíveis à melhora com a terapia NAC.

Nosso objetivo principal é determinar se a administração de NAC melhorará as anormalidades do EEG dependentes de NMDA na esquizofrenia. Temos 3 hipóteses: (1) a administração de NAC aumentará a amplitude de negatividade do mismatch em comparação com o placebo; (2) a administração de NAC aumentará a amplitude do P300 em comparação com o placebo; e (3) a administração de NAC aumentará o poder de oscilação gama e a sincronização de fase em comparação com o placebo. Também examinaremos se o NAC melhorará as medidas de neuroplasticidade visual, medidas de neurocognição baseadas em desempenho e sintomas clínicos de esquizofrenia.