Fas II-försök med konventionell versus IMRT strålbehandling av hela hjärnan för hjärnmetastaser

SCHEMA för patienter med MRT-bevis på hjärnmetastaser inom 1 månad före registrering

Före behandlingsstart Bekräftelse av patientens försäkringsskydd före mottagande av studierelaterade procedurer för att säkerställa att behandling med IMRT inte nekas.

Strålterapi

1. MRT med Fused CT-simulering
2. Neurokognitiv funktionstestning
3. Livskvalitetsbedömning

Arm 1 Strålbehandling av hela hjärnan levererad via IMRT (37,5 Gy till hjärntumörerna, 30 Gy till den oinvolverade hjärnan i 15 fraktioner), medeldos på mindre än 18 Gy till hårbotten

Arm 2 Konventionell strålbehandling av hela hjärnan (37,5 Gy till hjärntumörerna och oinvolverad hjärna i 15 fraktioner)

Patientpopulation: (Se avsnitt 3.0 för behörighet) Minst en radiologiskt diagnostiserad hjärnmetastas associerad med en histologiskt bevisad diagnos av en icke-hematopoetisk malignitet. Patienter måste klassificeras som RTOG RPA klass I eller RPA klass II

1.0 INTRODUKTION

1.1 Skadliga effekter av strålbehandling med hela hjärnan (WBRT)

Helhjärna strålbehandling (WBRT) är fortfarande standardbehandlingsmetoden för patienter med flera hjärnmetastaser. WBRT har visat sig uppnå snabb lindring av neurologiska symtom och förbättrar den totala överlevnaden jämfört med enbart kortikosteroider för patienter med flera hjärnmetastaser 1. Dessutom har adjuvant WBRT visat sig förbättra lokal kontroll och tid till neurokognitiv funktionsnedgång hos patienter med begränsade (1 till 4) hjärnmetastaser som behandlas med kirurgi eller stereotaktisk strålkirurgi 2-4. Trots betydande tekniska framsteg när det gäller strålning och ökad överlevnad i tumörer som visar känslighet för systemiska terapier, har konventionell WBRT inte förändrats väsentligt under de senaste 50 åren 5. Konventionell WBRT tolereras generellt väl, med undantag för alopeci, trötthet och kortvarig neurokognitiv nedgång. hos patienter med kort förväntad livslängd (≤ 6 månader) 6-8. I en nyligen genomförd randomiserad studie vid MD Anderson ökade WBRT efter SRS risken för neurokognitiv nedgång ≥ 5 poäng enligt Hopkins Verbal Learning Test 4 månader efter behandling jämfört med SRS enbart (49 % vs. 23 %, p<0,05) 9. I andra studier är utveckling av efterföljande hjärnmetastaser en betydande bidragande orsak till kognitiv försämring 2, 10-11. Hos långtidsöverlevande (≥ 12 månader) har irreversibel neurokognitiv försämring rapporterats hos upp till 11 % av patienterna som behandlats med konventionell WBRT, även om denna studie använde dagliga stråldoser ≥3 Gy per dag som inte längre är vanliga 12. Nedgången i kognitiv funktion bedömd genom minimental statusundersökning kan ta upp till 3 år att manifestera 2.

Omfattande forskning har undersökt metoder för att förbättra effekten av WBRT. Detta inkluderade att öka stråldosen, hyperfraktionerade strålningsscheman och kombinera WBRT med läkemedelsbehandling 13-16. För närvarande är standard WBRT-stråldosschemat 30 till 37,5 Gy i 10 till 15 fraktioner. Ett lovande tillvägagångssätt för att förbättra lokal kontroll och överlevnad har varit att kombinera WBRT med stereotaktisk strålkirurgi för patienter med 1 till 4 metastaser 6, 17. En ny strategi för att minska toxiciteten av WBRT är att administrera kirurgi eller SRS enbart för patienter med begränsade hjärnmetastaser 4, 9. Även om detta resulterar i en högre risk för hjärnåterfall, kan vissa av dessa återfall räddas med upprepad SRS och/eller WBRT. För majoriteten av patienter med hjärnmetastaser som kräver WBRT har lite forskning fokuserat på att förbättra det terapeutiska förhållandet av WBRT genom att minska dess toxicitet 18.

1.2 Skäl för selektiv inriktning av hjärnmetastaser i WBRT

Generellt sett närmar sig strålningsonkologer patienter genom att selektivt rikta in sig på bruttotumören plus marginalen för mikroskopisk förlängning och inställningsosäkerhet till den receptbelagda dosen samtidigt som de administrerar en lägre dos till områden med subklinisk risk 19. Denna strategi används i stor utsträckning i hjärn-, huvud- och hals-, lung-, gastrointestinala, bröst-, gynekologiska, hematologiska och genitourinära tumörer. På många centra behandlas över hälften av patienterna med IMRT för att förbättra dosfördelningarna för att öka effekten och/eller minska toxiciteten. Trots den kritiska fysiologiska rollen som den oinvolverade hjärnan spelar, beror anledningen till att detta paradigm inte har utvidgats till WBRT troligen den generellt dåliga prognosen för patienter med hjärnmetastaser med en medianöverlevnad på 4 månader 20. Att selektivt inrikta sig på hjärnmetastaser kräver mer ansträngning från läkare, fysiker och strålterapeut och investeringar i ökade resurser och kostnader för behandling för denna patientpopulation kan vara omotiverad om inte den förbättrade dosfördelningen leder till betydande kliniska fördelar. I en tidevarv av ansvarsfull vård är det nödvändigt att fastställa kostnadseffektiviteten för IMRT jämfört med konventionell WBRT.

Den senaste identifieringen av långtidsöverlevande av metastaserande cancer som behandlats med mer effektiva lokala och systemiska terapier förändrar långsamt dessa attityder 21-22. Det finns distinkta undergrupper av patienter med hjärnmetastaser med en mer rimlig prognos. Till exempel har patienter med RTOG rekursiv partitioneringsanalys (RPA) grupp 1 en medianöverlevnad på 7 månader 20. Patienter med enstaka hjärnmetastaser som genomgår operation följt av WBRT har en medianöverlevnad på 10 månader 4. En färsk studie från Japan klassificerade RTOG RPA klass II ytterligare till klass IIa, IIb och IIc baserat på närvaron av gynnsamma faktorer inklusive prestationsstatus, antal hjärntumörer, primärtumörkontrollerade eller aktiva och extrakraniella metastaser 23. Överlevnaden för patienter med RPA klass IIa, IIb och IIc var 16 till 20 månader, 8 månader respektive 4 till 5 månader med långtidsöverlevande i varje undergrupp.

Det har gjorts preliminära ansträngningar för att tillämpa IMRT för att förbättra strålning från hela hjärnan. Detta koncept föreslogs först av Kao et al 2005 24. Två forskningsvägar föreslogs. Ett tillvägagångssätt är att selektivt spara delar av hjärnan som är kritiska för neurokognitiv funktion, såsom hippocampus stamceller i den subgranulära zonen 25. Detta tillvägagångssätt har testats utförligt av utredare vid University of Wisconsin. Risken för hjärnmetastaser i hippocampus undvikande zon är mindre än 5% 26-27. RTOG 0933 är en pågående fas II-studie som testar IMRT WBRT till en total dos av 30 Gy i 10 fraktioner samtidigt som medeldosen för hippocampus undvikande zon begränsas till mindre än 10 Gy 25. Den största kritiken mot detta tillvägagångssätt är att den hippocampala undvikandezonen bara är en av flera regioner i hjärnan som är involverade i minnesbearbetning och retention 28. Genom att använda RTOG 0933-tekniken kommer potentiellt fungerande hjärnvävnad inklusive den limbiska kretsen och neurala stamcellsregionen att få hela den receptbelagda dosen även om den inte är kliniskt inblandad i metastaser. I avvaktan på ytterligare studier förblir detta tillvägagångssätt experimentellt och bör inte utföras utanför ramen för kontrollerade kliniska prövningar.

En andra strategi är att selektivt öka områden med grov sjukdom samtidigt som den oinvolverade hjärnan behandlas med standardstråldoser 24. Denna strategi testas för närvarande i länder med socialiserade hälsosystem som Storbritannien och Kanada som ett kostnadseffektivt alternativ till stereotaktisk strålkirurgi. En publicerad rapport från England rapporterade möjligheten att behandla grova tumörer till 40 Gy i 10 fraktioner medan den oinvolverade hjärnan behandlas till 30 Gy i 10 fraktioner 29.

En tredje applicering av helhjärnstrålning är selektiv sparning av hårbotten 30. Det kliniska målet är hela hjärnan men oavsiktlig strålning mot hårbotten kan resultera i tillfällig eller permanent alopeci. På grund av dosfördelningen av konventionella WBRT får spetsen av hårbotten en särskilt hög dos. Preliminärt arbete tyder på att IMRT kan begränsa medeldosen i hårbotten till 16 till 18 Gy och dessa reducerade doser kan förkorta varaktigheten av temporär alopeci och eventuellt minska risken för permanent alopeci 30-32.

En slutlig strategi har ännu inte utforskats. Istället för att öka stråldosen till de identifierade hjärntumörerna kan vi minska dosen till den oinvolverade hjärnan för att minska akuta och långsiktiga biverkningar. Vid profylaktisk WBRT för småcellig och icke-småcellig lungcancer anses lägre stråldoser på 25 till 30 Gy i 10 till 15 fraktioner som standardbehandling 33-35. I en randomiserad studie av profylaktisk kranial bestrålning för småcellig lungcancer fanns inga bevis för förbättrad sjukdomskontroll med 36 Gy mot 25 Gy 34. Med undantag för en enda rapport som visar subtila effekter på neurokognitiv funktion som bedömts av Hopkins Verbal Learning Test, finns det få bevis för att WBRT till 25 till 30 Gy i 10 till 15 fraktioner resulterar i neurokognitiv nedgång med profylaktisk WBRT kontra observation i multipla randomiserade kontrollerade försök 35-36. Högre doser av WBRT har visat sig minska den verbala minnesfunktionen 37. Dessutom finns robusta data från randomiserade studier som på ett reproducerbart sätt visar en signifikant minskning av förekomsten av efterföljande hjärnmetastaser i delar av hjärnan utan någon dominerande massa märkbar på MRT före behandling 33, 35, 38. En teoretisk nackdel med att begränsa WBRT till 30 Gy i 15 fraktioner är att denna dos kan vara otillräcklig för att förhindra återfall i relativt radioresistenta tumörer. Men, som diskuterats tidigare, administrerar vissa utredare nu 0 Gy till oinvolverade platser genom att skjuta upp WBRT på grund av oro för toxicitet 11.

1.3 Möjlighet att selektivt undvika oengagerad hjärna och hårbotten under IMRT

Baserat på denna mängd publicerade bevis började vi använda IMRT för utvalda patienter med hjärnmetastaser i juni 2012. Våra planeringsmål är att leverera 37,5 Gy i 15 fraktioner till bruttotumören(erna) + 5 mm marginal samtidigt som stråldosen begränsas till 30 Gy. Ett sekundärt mål är att begränsa medeldosen i hårbotten till 16 till 18 Gy. Inga ansträngningar gjordes för att uppnå ytterligare sparande av hippocampus stamceller eftersom definitiva data som visar en fördel ännu inte har publicerats. Baserat på genomförbarheten och lovande preliminära erfarenheter, föreslår vi en prospektiv randomiserad studie för att avgöra om det finns betydande fördelar för WBRT som levereras via IMRT.

1.4 Neurokognitiv funktion och livskvalitetsbedömning

Även om mer omfattande och känsliga neurokognitiva tester som Hopkins Verbal Learning Test är tillgängliga, inom ramen för de resurser som är tillgängliga för ett högkvalitativt samhällssjukhusprogram, kommer vi att begränsa vår neurokognitiva funktionsbedömning till seriella minimentala statusundersökningar. Mini-mental status undersökning (MMSE) är det mest använda globala mentala statusmåttet i medicinska miljöer och tar mindre än 10 minuter att genomföra. Detta bedömningsverktyg har validerats i stor omfattning hos nästan 2 000 patienter med hjärntumörer som behandlats med RTOG-protokoll 39.

Livskvalitet kommer att bedömas med hjälp av EORTC QLQ - BN20, som är en omfattande validerad ensidig patientrapporterad undersökning med 20 frågor. EORTC-QLQ-BN20 är designad för användning med patienter som genomgår kemoterapi eller strålbehandling, och består av 20 frågor som bedömer synstörningar, motorisk dysfunktion, kommunikationsbrist, olika sjukdomssymptom (t.ex. huvudvärk och anfall), behandlingstoxicitet (t.ex. hår). förlust) och framtida osäkerhet. EORTC QLQ - BN20 har robusta psykometriska egenskaper som är resultatet av rigorösa tester, utveckling och extern validitet 40.

Inom 2 veckor före WBRT kommer alla patienter att genomgå en baslinjebedömning av livskvalitet.

Efter avslutad WBRT kommer alla patienter att genomgå livskvalitetsbedömningar var tredje månad i sex månader och sedan var fjärde månad efter strålbehandling av hela hjärnan. Livskvalitetsbedömningar kommer att bedömas av en blind granskare för att undvika potentiell fördom.

1.5 Sammanfattning

Sammanfattningsvis tyder prekliniska och kliniska bevis på att stråldos som tas emot av oinvolverade delar av hjärnan under WBRT spelar en avgörande roll för att orsaka strålningsinducerad alopeci och neurokognitiv nedgång utan att förbättra överlevnaden. Omfattande data från randomiserade studier tyder på en fördel i minskat hjärnåterfall från elektiv behandling av oinvolverad hjärna. Även om andra tillvägagångssätt eftersträvas, är en minskning av stråldosen till nivåer som används för profylaktisk kranial bestrålning ett attraktivt alternativ till konventionell WBRT som ospecifikt bestrålar hela hjärnan eller eliminerar WBRT helt. Vi antar att IMRT-WBRT kommer att minska förekomsten och varaktigheten av alopeci och samtidigt minska förekomsten av neurokognitivt underskott till de acceptabla nivåerna som observeras vid profylaktisk kranial bestrålning.