A hagyományos versus IMRT teljes agyi sugárterápia II. fázisú kísérlete agyi metasztázisok kezelésére

SHÉMA olyan betegek számára, akiknél a regisztrációt megelőző 1 hónapon belül MRI-vel kimutatták az agyi áttétet

A kezelés megkezdése előtt A páciens biztosítási fedezetének megerősítése a vizsgálattal kapcsolatos eljárások átvétele előtt annak biztosítása érdekében, hogy az IMRT-kezelést ne utasítsák el.

Sugárkezelés

1. MRI Fused CT szimulációval
2. Neurokognitív funkciók tesztelése
3. Életminőség-értékelés

1. kar IMRT-n keresztül beadott teljes agyi sugárterápia (37,5 Gy az agydaganatokra, 30 Gy a nem érintett agyra 15 frakcióban), 18 Gy-nál kisebb átlagos dózis a fejbőrön

2. kar Hagyományos teljes agy sugárterápia (37,5 Gy az agydaganatokra és az érintett agyra 15 frakcióban)

Betegpopuláció: (Lásd a 3.0 szakaszt a jogosultságról) Legalább egy radiológiailag diagnosztizált agyi metasztázis, amely egy nem-hematopoietikus rosszindulatú daganat szövettanilag igazolt diagnózisához kapcsolódik. A betegeket az RTOG RPA I. vagy RPA II. osztályba kell besorolni

1.0 BEVEZETÉS

1.1 A teljes agyi sugárterápia (WBRT) káros hatásai

A teljes agyi sugárterápia (WBRT) továbbra is a standard kezelési megközelítés a többszörös agyi metasztázisban szenvedő betegek esetében. Kimutatták, hogy a WBRT a neurológiai tünetek gyors enyhítését és a több agyi metasztázisban szenvedő betegek általános túlélését javítja az önmagában adott kortikoszteroidokhoz képest 1. Ezenkívül kimutatták, hogy az adjuváns WBRT javítja a helyi kontrollt és a neurokognitív funkció csökkenéséhez szükséges időt azoknál a betegeknél, akiknek korlátozott (1-4) agyi áttétje van, és akiket műtéttel vagy sztereotaktikus sugársebészettel kezelnek 2-4. A sugárkezelés terén elért jelentős technikai fejlődés és a szisztémás terápiákra érzékeny daganatok megnövekedett túlélése ellenére a hagyományos WBRT nem változott lényegesen az elmúlt 50 évben 5. A hagyományos WBRT általában jól tolerálható, kivéve az alopeciát, a fáradtságot és a rövid távú neurokognitív hanyatlást. rövid várható élettartamú betegeknél (≤ 6 hónap) 6-8. A közelmúltban, az MD Andersonnál végzett randomizált vizsgálatban az SRS utáni WBRT ≥ 5 ponttal növelte a neurokognitív hanyatlás kockázatát a Hopkins verbális tanulási teszt alapján 4 hónappal a kezelés után, összehasonlítva az egyedüli SRS-sel (49% vs. 23%, p<0,05). 9. Más tanulmányokban a későbbi agyi metasztázisok kialakulása jelentős mértékben hozzájárul a kognitív hanyatláshoz 2, 10-11. A hosszú távú túlélőknél (≥ 12 hónap) a hagyományos WBRT-vel kezelt betegek akár 11%-ánál is visszafordíthatatlan neurokognitív hanyatlásról számoltak be, bár ez a vizsgálat napi 3 Gy-nél nagyobb sugárdózist alkalmazott, amely már nem általános 12. A mini mentális állapot vizsgálattal értékelt kognitív funkciók hanyatlása akár 3 évig is eltarthat, mire nyilvánvalóvá válik.

Kiterjedt kutatás vizsgálta a WBRT hatékonyságának javítására szolgáló módszereket. Ez magában foglalta a sugárdózis növelését, a hiperfrakcionált sugárzási ütemterveket és a WBRT kombinálását a gyógyszeres terápiával 13-16. Jelenleg a standard WBRT sugárdózis 30-37,5 Gy, 10-15 frakcióban. A helyi kontroll és túlélés javításának egyik ígéretes megközelítése a WBRT és a sztereotaktikus sugársebészet kombinálása az 1-4 áttéttel rendelkező betegek esetében 6, 17. A WBRT toxicitásának csökkentésére egy kialakulóban lévő stratégia a korlátozott agyi metasztázisokkal rendelkező betegek műtéti vagy SRS-kezelése önmagában 4, 9. Bár ez nagyobb kockázatot jelent az agyi relapszusok kialakulásához, a kiújulások egy része megmenthető ismételt SRS-sel és/vagy WBRT-vel. A WBRT-t igénylő agyi metasztázisokkal rendelkező betegek többsége esetében kevés kutatás foglalkozott a WBRT terápiás arányának javításával a toxicitás csökkentésével 18.

1.2 Az agyi metasztázisok szelektív célzásának indoklása WBRT-ben

Általában a sugár-onkológusok úgy közelítik meg a betegeket, hogy szelektíven megcélozzák a bruttó daganatot, plusz a mikroszkopikus kiterjesztéshez szükséges határt és a beállítási bizonytalanságot a vényköteles dózishoz, miközben alacsonyabb dózist adnak be a szubklinikai kockázatú területeken 19. Ezt a stratégiát széles körben alkalmazzák agy-, fej- és nyak-, tüdő-, gyomor-bélrendszeri, emlő-, nőgyógyászati, hematológiai és húgyúti daganatokban. Sok központban a betegek több mint felét IMRT-vel kezelik, hogy javítsák a dóziselosztást a hatékonyság növelése és/vagy a toxicitás csökkentése érdekében. A nem érintett agy kritikus fiziológiai szerepe ellenére, amiért ezt a paradigmát nem terjesztették ki a WBRT-re, valószínűleg az agyi metasztázisokkal rendelkező, átlagosan 4 hónapos túlélésű betegek általános rossz prognózisa 20. Az agyi áttétek szelektív megcélzása több orvosi, fizikusi és sugárterápiás erőfeszítést igényel, és indokolatlan lehet a megnövekedett erőforrások és kezelési költségek befektetése e betegpopuláció számára, hacsak a javuló dóziseloszlás nem eredményez jelentős klinikai előnyt. Az elszámoltatható ellátás korszakában meg kell határozni az IMRT és a hagyományos WBRT költséghatékonyságát.

Hatékonyabb helyi és szisztémás terápiákkal kezelt metasztatikus rák hosszú távú túlélőinek közelmúltbeli azonosítása lassan megváltoztatja ezeket az attitűdöket 21-22. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek külön alcsoportjai vannak, és ésszerűbb a prognózisa. Például az RTOG rekurzív particionálási analízis (RPA) 1. csoportjába tartozó betegek átlagos túlélése 7 hónap20. Az egyetlen agyi áttéttel rendelkező, műtéten átesett, majd WBRT-n átesett betegek átlagos túlélése 10 hónap 4. Egy nemrégiben készült japán tanulmány az RTOG RPA II. osztályát tovább sorolta a IIa, IIb és IIc osztályba a kedvező tényezők jelenléte alapján, beleértve a teljesítőképességi állapotot és a betegek számát. agydaganatok, primer tumorkontrollált vagy aktív és extracranialis áttétek 23. A IIa, IIb és IIc RPA osztályú betegek túlélése 16-20 hónap, 8 hónap és 4-5 hónap volt, a hosszú távú túlélők mindegyik alcsoportban.

Előzetes erőfeszítések történtek az IMRT alkalmazására a teljes agy sugárzásának javítására. Ezt a koncepciót először Kao és munkatársai javasolták 2005-ben24. Két kutatási irányt javasoltak. Az egyik megközelítés az agy azon részeinek szelektív tartalékolása, amelyek kritikusak a neurokognitív funkció szempontjából, mint például a hippocampális őssejtek a 25. szubgranuláris zónában. Ezt a megközelítést alaposan tesztelték a Wisconsini Egyetem kutatói. Az agyi metasztázisok kockázata a hippocampalis elkerülési zónában kevesebb, mint 5% 26-27. Az RTOG 0933 egy folyamatban lévő II. fázisú vizsgálat, amely az IMRT WBRT-t 30 Gy összdózisra teszteli 10 frakcióban, miközben a hippocampális elkerülő zóna átlagos dózisát 10 Gy 25 alá korlátozza. Ennek a megközelítésnek a fő kritikája az, hogy a hippocampális elkerülő zóna csak egy az agy azon régiói közül, amelyek részt vesznek a memóriafeldolgozásban és -megtartásban28. Az RTOG 0933 technika használatával a potenciálisan funkcionális agyszövet, beleértve a limbikus kört és az idegi őssejt régiót, megkapja a teljes vényköteles adagot, még akkor is, ha klinikailag nincs metasztázis. A további vizsgálatokig ez a megközelítés kísérleti jellegű marad, és nem szabad ellenőrzött klinikai vizsgálatok keretein kívül elvégezni.

A másik stratégia a súlyos betegségekben szenvedő területek szelektív fokozása, miközben a nem érintett agyat standard sugárdózisokkal kezelik24. Ezt a stratégiát jelenleg olyan szocializált egészségügyi rendszerrel rendelkező országokban tesztelik, mint az Egyesült Királyság és Kanada, mint a sztereotaktikus sugársebészet költséghatékony alternatívája. Egy Angliából közzétett jelentés arról számolt be, hogy lehetséges a bruttó daganatok 40 Gy-ig történő kezelése 10 frakcióban, míg a nem érintett agy 30 Gy-re történő kezelése 10 frakcióban 29.

A teljes agy sugárzásának harmadik alkalmazása a fejbőr szelektív kímélése 30. A klinikai célpont az egész agy, de a fejbőrt érő nem szándékos sugárzás átmeneti vagy tartós alopeciát eredményezhet. A hagyományos WBRT dóziseloszlása ​​miatt a fejbőr csúcsa különösen nagy dózist kap. Az előzetes munka azt sugallja, hogy az IMRT 16-18 Gy-ra tudja korlátozni a fejbőr átlagos dózisát, és ezek a csökkentett dózisok lerövidíthetik az átmeneti alopecia időtartamát, és esetleg csökkenthetik a tartós alopecia kockázatát (30-32).

A végső stratégiát még nem vizsgálták meg. Ahelyett, hogy növelnénk az azonosított agydaganatok sugárdózisát, csökkenthetjük a nem érintett agy dózisát az akut és hosszú távú mellékhatások csökkentése érdekében. A kissejtes és nem-kissejtes tüdőrák profilaktikus WBRT-je esetén az alacsonyabb, 25-30 Gy-os sugárdózis 10-15 frakcióban standard kezelésnek számít 33-35. A kissejtes tüdőrák profilaktikus koponya-besugárzásával végzett randomizált vizsgálatban nem volt bizonyíték a betegségkontroll javulására 36 Gy vs. 25 Gy 34. Egyetlen jelentés kivételével, amely a Hopkins verbális tanulási teszttel értékelt finom hatásokat mutat be a neurokognitív funkciókra, kevés bizonyíték van arra, hogy a WBRT 25-30 Gy-ig 10-15 frakcióban neurokognitív hanyatlást eredményezne profilaktikus WBRT mellett, szemben a többszörös randomizált megfigyeléssel. kontrollált vizsgálatok 35-36. Kimutatták, hogy a WBRT nagyobb dózisai csökkentik a verbális memória funkcióját 37. Ezen túlmenően a randomizált vizsgálatokból megbízható adatok állnak rendelkezésre, amelyek reprodukálhatóan bizonyítják a későbbi agyi metasztázisok előfordulási gyakoriságának szignifikáns csökkenését az agy azon régióiban, ahol a kezelés előtt nem volt észlelhető domináns tömeg MRI-n. 33, 35, 38. A WBRT-nek 15 frakcióban 30 Gy-ra való korlátozásának elméleti hátránya, hogy ez a dózis nem elegendő a viszonylag sugárrezisztens daganatok visszaesésének megelőzésére. Azonban, amint azt korábban tárgyaltuk, egyes kutatók most 0 Gy-t adnak be a nem érintett helyekre a WBRT elhalasztásával a toxicitás miatt 11.

1.3 A nem érintett agy és fejbőr szelektív elkerülésének megvalósíthatósága az IMRT során

Ezen közzétett bizonyítékok alapján 2012 júniusában elkezdtük az IMRT alkalmazását kiválasztott agyi áttétekkel rendelkező betegeknél. Tervezési célunk, hogy 15 frakcióban 37,5 Gy-t juttatjunk a bruttó daganat(ok)ba + 5 mm-es határ, miközben a sugárdózist 30 Gy-ra korlátozzuk. Másodlagos cél a fejbőr átlagos dózisának 16-18 Gy-ra való korlátozása. Nem tettek erőfeszítéseket a hippocampális őssejtek további megkímélésére, mivel még nem publikáltak végleges adatokat, amelyek igazolták volna az előnyöket. A megvalósíthatóság és az ígéretes előzetes tapasztalatok alapján prospektív randomizált vizsgálatot javasolunk annak meghatározására, hogy az IMRT-n keresztül szállított WBRT-nek vannak-e jelentős előnyei.

1.4 Neurokognitív funkciók és életminőség értékelése

Bár kiterjedtebb és érzékenyebb neurokognitív tesztek is rendelkezésre állnak, mint például a Hopkins verbális tanulási teszt, egy magas színvonalú közösségi kórházi programhoz rendelkezésre álló erőforrások összefüggésében a neurokognitív funkciók értékelését a sorozatos mini-mentális állapotvizsgálatokra korlátozzuk. A minimentális állapotvizsgálat (MMSE) a legszélesebb körben használt globális mentális állapotmérő orvosi környezetben, és kevesebb mint 10 percet vesz igénybe. Ezt az értékelő eszközt széles körben validálták közel 2000, RTOG protokollok szerint kezelt agydaganatos betegen 39.

Az életminőséget az EORTC QLQ - BN20 segítségével értékelik, amely egy széles körben validált, egyoldalas, 20 kérdésből álló, páciensek által készített felmérés. Az EORTC-QLQ-BN20 kemoterápiában vagy sugárterápiában részesülő betegeknél való használatra készült, és 20 kérdésből áll, amelyek a látászavarokat, a motoros diszfunkciót, a kommunikációs hiányt, a különböző betegségek tüneteit (pl. fejfájás és görcsrohamok), a kezelés toxicitását (pl. hajszálak) értékelik. veszteség), és a jövőbeli bizonytalanság. Az EORTC QLQ - BN20 robusztus pszichometriai tulajdonságokkal rendelkezik a szigorú tesztelésnek, fejlesztésnek és a külső érvényességnek köszönhetően 40.

A WBRT előtt 2 héten belül minden betegnél életminőség-értékelést kell végezni.

A WBRT befejezése után minden beteg életminőség-felmérésen esik át 6 hónapon keresztül 3 havonta, majd 4 havonta a teljes agy sugárkezelését követően. Az életminőség értékelését egy elvakult bíráló értékeli, hogy elkerülje az esetleges torzítást.

1.5 Összefoglalás

Összefoglalva, a preklinikai és klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a WBRT során az agy nem érintett részei által kapott sugárdózis kritikus szerepet játszik a sugárzás által kiváltott alopecia és a neurokognitív hanyatlás előidézésében, anélkül, hogy javítaná a túlélést. A randomizált vizsgálatokból származó kiterjedt adatok arra utalnak, hogy a nem érintett agy elektív kezelése csökkenti az agy visszaesését. Bár más megközelítéseket is folytatnak, a sugárdózisnak a profilaktikus koponyabesugárzáshoz használt szintre való csökkentése vonzó alternatíva a hagyományos WBRT-hez képest, amely nem specifikusan besugározza az egész agyat, vagy teljesen kiküszöböli a WBRT-t. Feltételezzük, hogy az IMRT-WBRT csökkenti az alopecia előfordulását és időtartamát, miközben csökkenti a neurokognitív deficit előfordulását a profilaktikus koponya-besugárzás során megfigyelt elfogadható szintre.