Vaiheen II koe perinteisestä vs. IMRT:n kokoaivojen sädehoidosta aivometastaaseihin

KAAVIO Potilaille, joilla on MRI-todisteita aivometastaaseista 1 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä

Ennen hoidon aloittamista Potilaan vakuutusturvan vahvistaminen ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden vastaanottamista sen varmistamiseksi, että IMRT-hoitoa ei evätä.

Sädehoito

1. MRI ja Fused CT Simulation
2. Neurokognitiivisten toimintojen testaus
3. Elämänlaadun arviointi

Käsivarsi 1 Koko aivojen sädehoito IMRT:n kautta (37,5 Gy aivokasvaimiin, 30 Gy koskemattomiin aivoihin 15 jakeessa), keskimääräinen annos alle 18 Gy päänahkaan

Käsivarsi 2 Perinteinen kokoaivojen sädehoito (37,5 Gy aivokasvaimiin ja koskemattomiin aivoihin 15 fraktiossa)

Potilaspopulaatio: (Katso kelpoisuus kohdasta 3.0) Vähintään yksi radiologisesti diagnosoitu aivometastaasi, joka liittyy histologisesti todistettuun ei-hematopoieettisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosiin. Potilaat on luokiteltava RTOG RPA luokkaan I tai RPA luokkaan II

1.0 JOHDANTO

1.1 Kokoaivojen sädehoidon (WBRT) haittavaikutukset

Kokoaivojen sädehoito (WBRT) on edelleen tavallinen hoitomenetelmä potilaille, joilla on useita aivometastaaseja. WBRT:n on osoitettu lievittävän nopeasti neurologisia oireita ja parantavan kokonaiseloonjäämistä verrattuna pelkkään kortikosteroideihin potilailla, joilla on useita aivoetastaasseja 1. Lisäksi adjuvantti-WBRT:n on osoitettu parantavan paikallista kontrollia ja neurokognitiivisten toimintojen heikkenemiseen kuluvaa aikaa potilailla, joilla on rajoitetusti (1-4) aivometastaaseja ja joita hoidetaan leikkauksella tai stereotaktisella radiokirurgialla 2-4. Huolimatta merkittävästä teknisestä edistyksestä säteilyn toimittamisessa ja lisääntyneessä eloonjäämisajassa kasvaimissa, jotka osoittavat herkkyyttä systeemisille hoidoille, perinteinen WBRT ei ole olennaisesti muuttunut viimeisten 50 vuoden aikana 5. Perinteinen WBRT on yleensä hyvin siedetty, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, väsymystä ja lyhytaikaista neurokognitiivista heikkenemistä. potilailla, joiden elinajanodote on lyhyt (≤ 6 kuukautta) 6-8. Hiljattain MD Andersonissa tehdyssä satunnaistetussa tutkimuksessa WBRT SRS:n jälkeen lisäsi neurokognitiivisen heikkenemisen riskiä ≥ 5 pistettä Hopkinsin verbal Learning Testin arvioituna 4 kuukautta hoidon jälkeen verrattuna pelkkään SRS:ään (49 % vs. 23 %, p < 0,05). 9. Muissa tutkimuksissa myöhempien aivometastaasien kehittyminen on merkittävä tekijä kognitiivisessa heikkenemisessä 2, 10-11. Pitkäaikaisilla eloonjääneillä (≥ 12 kuukautta) peruuttamatonta neurokognitiivista heikkenemistä on raportoitu jopa 11 %:lla tavanomaisella WBRT:llä hoidetuista potilaista, vaikka tässä tutkimuksessa käytettiin päivittäisiä säteilyannoksia ≥ 3 Gy päivässä, jotka eivät ole enää yleisessä käytössä. Minimentaalisen tilan tutkimuksella arvioitu kognitiivisten toimintojen heikkeneminen voi kestää jopa 3 vuotta, ennen kuin se ilmenee 2.

Laaja tutkimus on tutkinut menetelmiä WBRT:n tehon parantamiseksi. Tämä sisälsi säteilyannoksen lisäämisen, hyperfraktioidut säteilyaikataulut ja WBRT:n yhdistämisen lääkehoitoon 13-16. Tällä hetkellä standardi WBRT-säteilyannosohjelma on 30-37,5 Gy 10-15 jakeessa. Yksi lupaava lähestymistapa paikallisen kontrollin ja eloonjäämisen parantamiseksi on ollut WBRT:n yhdistäminen stereotaktiseen radiokirurgiaan potilailla, joilla on 1–4 etäpesäkettä 6, 17. Uusi strategia WBRT:n toksisuuden vähentämiseksi on antaa leikkausta tai SRS-hoitoa yksinään potilaille, joilla on rajoitettuja aivometastaaseja 4, 9. Vaikka tämä johtaa suurempaan aivojen uusiutumisen riskiin, jotkin näistä uusiutumisista voidaan pelastaa toistuvilla SRS- ja/tai WBRT-kerroilla. Suurimmalle osalle WBRT:tä tarvitsevista potilaista, joilla on aivometastaaseja, vain vähän tutkimusta on keskittynyt WBRT:n terapeuttisen suhteen parantamiseen vähentämällä sen toksisuutta 18.

1.2 Aivometastaasien selektiivisen kohdistamisen perusteet WBRT:ssä

Yleisesti ottaen säteilyonkologit lähestyvät potilaita kohdistamalla reseptiannokseen valikoivasti kokonaiskasvaimen plus marginaalin mikroskooppisen laajennuksen ja asettamisen epävarmuuden vuoksi, samalla kun he antavat pienemmän annoksen subkliinisen riskin alueille 19. Tätä strategiaa käytetään laajalti aivo-, pää- ja kaulan-, keuhko-, maha-suolikanavan, rintojen, gynekologisissa, hematologisissa ja virtsaelinten kasvaimissa. Monissa keskuksissa yli puolet potilaista hoidetaan IMRT:llä annosjakauman parantamiseksi tehon lisäämiseksi ja/tai toksisuuden vähentämiseksi. Huolimatta osallistumattomien aivojen kriittisestä fysiologisesta roolista, syy, miksi tätä paradigmaa ei ole ulotettu koskemaan WBRT:tä, liittyy todennäköisesti yleiseen huonoon ennusteeseen potilailla, joilla on aivometastaasseja ja joiden keskimääräinen eloonjäämisaika on 4 kuukautta20. Aivometastaasien valikoiva kohdistaminen vaatii enemmän lääkärin, fyysikon ja sädeterapeutin ponnisteluja, ja resurssien ja hoitokustannusten lisääminen tälle potilasjoukolle saattaa olla perusteetonta, ellei parannettu annosjakauma johda merkittävään kliiniseen hyötyyn. Vastuullisen hoidon aikakaudella on tarpeen määrittää IMRT:n kustannustehokkuus verrattuna perinteiseen WBRT:hen.

Äskettäin havaittu metastasoituneesta syövästä pitkällä aikavälillä selviytyneiden, joita hoidetaan tehokkaammilla paikallisilla ja systeemisillä hoidoilla, muuttaa hitaasti näitä asenteita 21-22. On olemassa erillisiä alaryhmiä potilaita, joilla on aivometastaaseja ja joiden ennuste on järkevämpi. Esimerkiksi RTOG-rekursiivisen partitioanalyysin (RPA) ryhmän 1 potilaiden eloonjäämisajan mediaani on 7 kuukautta20. Potilaiden, joilla on yksittäisiä aivoetäpesäkkeitä, joille tehdään leikkaus ja sen jälkeen WBRT, eloonjäämisajan mediaani on 10 kuukautta 4. Äskettäisessä Japanissa tehdyssä tutkimuksessa RTOG RPA luokka II luokiteltiin edelleen luokkiin IIa, IIb ja IIc perustuen suotuisiin tekijöihin, mukaan lukien suorituskyky ja potilaiden lukumäärä. aivokasvaimet, primaarinen kasvain kontrolloitu tai aktiivinen ja kallon ulkopuoliset etäpesäkkeet 23. RPA-luokan IIa, IIb ja IIc potilaiden eloonjäämisaika oli 16-20 kuukautta, 8 kuukautta ja 4-5 kuukautta pitkäaikaisten eloonjääneiden kussakin alaryhmässä.

IMRT:n soveltamiseksi on tehty alustavia yrityksiä koko aivojen säteilyn parantamiseksi. Tämän konseptin ehdottivat ensimmäisen kerran Kao ym. vuonna 2005 24. Ehdotettiin kahta tutkimuslinjaa. Yksi lähestymistapa on selektiivisesti säästää aivoosia, jotka ovat kriittisiä neurokognitiivisen toiminnan kannalta, kuten aivotursosolujen kantasolut subgranulaarisessa vyöhykkeessä 25. Wisconsinin yliopiston tutkijat ovat testanneet tätä lähestymistapaa laajasti. Aivometastaasien riski hippokampuksen välttämisalueella on alle 5 % 26-27. RTOG 0933 on meneillään oleva vaiheen II koe, jossa IMRT WBRT:tä testataan 30 Gy:n kokonaisannoksella 10 fraktiossa, samalla kun keskimääräinen hippokampuksen välttämisalueen annos rajoitetaan alle 10 Gy 25:een. Suurin kritiikki tälle lähestymistavalle on se, että hippokampuksen välttämisalue on vain yksi useista aivojen alueista, jotka ovat mukana muistin käsittelyssä ja säilyttämisessä 28. RTOG 0933 -tekniikkaa käytettäessä mahdollisesti toimiva aivokudos, mukaan lukien limbinen piiri ja hermoston kantasolualue, saavat täyden reseptiannoksen, vaikka niillä ei kliinisesti olisikaan metastaaseja. Lisätutkimuksia odotettaessa tämä lähestymistapa on edelleen kokeellinen, eikä sitä tulisi suorittaa kontrolloitujen kliinisten tutkimusten ulkopuolella.

Toinen strategia on tehostaa selektiivisesti vakavien sairauksien alueita ja samanaikaisesti hoitaa aivoja, jotka eivät ole mukana tavanomaisilla säteilyannoksilla. Tätä strategiaa testataan parhaillaan maissa, joissa on sosiaalistettuja terveydenhuoltojärjestelmiä, kuten Isossa-Britanniassa ja Kanadassa kustannustehokkaana vaihtoehtona stereotaktiselle radiokirurgialle. Englannista julkaistussa raportissa kerrottiin, että on mahdollista hoitaa suuria kasvaimia 40 Gy:iin 10 fraktiossa samalla, kun aivot, jotka eivät ole mukana, 30 Gy:ään 10 fraktiossa 29.

Kolmas kokoaivojen säteilyn sovellus on päänahan valikoiva säästäminen 30. Kliininen kohde on koko aivot, mutta tahaton päänahan säteily voi johtaa tilapäiseen tai pysyvään hiustenlähtöön. Perinteisen WBRT:n annosjakauman ansiosta päänahan kärki saa erityisen suuren annoksen. Alustavat työt viittaavat siihen, että IMRT voi rajoittaa päänahan keskimääräisen annoksen 16-18 Gy:iin ja nämä pienemmät annokset voivat lyhentää tilapäisen hiustenlähtöä ja mahdollisesti vähentää pysyvän hiustenlähtöön liittyvää riskiä 30-32.

Lopullista strategiaa ei ole vielä selvitetty. Sen sijaan, että lisäisimme tunnistettujen aivokasvainten säteilyannosta, voimme pienentää annosta puuttuviin aivoihin vähentääksemme akuutteja ja pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia. Pienisoluisen ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän ennaltaehkäisevässä WBRT-hoidossa pienempiä säteilyannoksia, 25–30 Gy 10–15 jakeessa, pidetään vakiohoitona 33–35. Pienisoluisen keuhkosyövän ennaltaehkäisevässä kallon säteilytyksen satunnaistetussa tutkimuksessa ei havaittu todisteita taudin hallinnan paranemisesta 36 Gy vs. 25 Gy 34. Lukuun ottamatta yhtä raporttia, joka osoittaa hienovaraisia ​​vaikutuksia neurokognitiiviseen toimintaan Hopkinsin verbal Learning Test -testillä arvioituna, on vain vähän todisteita siitä, että WBRT arvoon 25 - 30 Gy 10 - 15 fraktiossa johtaisi neurokognitiiviseen heikkenemiseen profylaktisella WBRT:llä vs. havainnointi useissa satunnaistetuissa testeissä. kontrolloidut kokeet 35-36. Suurempien WBRT-annosten on osoitettu heikentävän sanallisen muistin toimintaa 37. Lisäksi satunnaistetuista tutkimuksista on saatu vankkaa tietoa, joka osoittaa toistettavasti myöhempien aivoetastaasien esiintyvyyden merkittävän vähenemisen aivojen alueilla, joilla ei ole havaittavissa hallitsevaa massaa magneettikuvauksessa ennen hoitoa 33, 35, 38. Teoreettinen haitta WBRT:n rajoittamisessa 30 Gy:ään 15 fraktiossa on, että tämä annos ei ehkä riitä estämään uusiutumista suhteellisen radioresistenteissä kasvaimissa. Kuitenkin, kuten aiemmin keskusteltiin, jotkut tutkijat antavat nyt 0 Gy:ta koskemattomiin paikkoihin lykkäämällä WBRT:tä myrkyllisyyden vuoksi 11.

1.3 Aivojen ja päänahan selektiivisen välttämisen toteutettavuus IMRT:n aikana

Tämän julkaistujen todisteiden perusteella aloimme käyttää IMRT:tä valituille potilaille, joilla on aivoetastaasseja kesäkuussa 2012. Suunnittelutavoitteemme on toimittaa 37,5 Gy 15 jakeessa bruttokasvain(t) + 5 mm marginaali ja rajoittaa säteilyannos 30 Gy:iin. Toissijainen tavoite on rajoittaa päänahan keskimääräinen annos 16-18 Gy:iin. Hippokampuksen kantasolujen lisäsäästöä ei pyritty saavuttamaan, koska lopullista hyötyä osoittavaa tietoa ei ole vielä julkaistu. Toteutettavuuden ja lupaavien alustavien kokemusten perusteella ehdotamme prospektiivista satunnaistettua koetta selvittääksemme, onko IMRT:n kautta toimitetulla WBRT:llä merkittäviä etuja.

1.4 Neurokognitiivisen toiminnan ja elämänlaadun arviointi

Vaikka laajempia ja herkempiä neurokognitiivisia testejä, kuten Hopkins Verbal Learning Test, on saatavilla, korkealaatuisen yhteisösairaalaohjelman käytettävissä olevien resurssien puitteissa rajoitamme neurokognitiivisten toimintojen arviointimme sarjallisiin mini-mentaalisen tilan tutkimuksiin. Minimental status tutkimus (MMSE) on yleisimmin käytetty maailmanlaajuinen mielentilatutkimus lääketieteellisissä ympäristöissä, ja sen suorittaminen vie alle 10 minuuttia. Tämä arviointityökalu on validoitu laajasti lähes 2 000 potilaalla, joilla on aivokasvain ja joita hoidettiin RTOG-protokollan mukaisesti 39.

Elämänlaatua arvioidaan EORTC QLQ - BN20:lla, joka on laajasti validoitu yksisivuinen potilaan raportoima 20 kysymyksen kysely. EORTC-QLQ-BN20 on suunniteltu käytettäväksi potilailla, jotka saavat kemoterapiaa tai sädehoitoa, ja se koostuu 20 kysymyksestä, jotka arvioivat näköhäiriöitä, motorisia toimintahäiriöitä, kommunikaatiohäiriöitä, erilaisia ​​sairauden oireita (esim. päänsärkyä ja kouristuksia), hoitotoksisuutta (esim. tappio) ja tulevaisuuden epävarmuus. EORTC QLQ - BN20:llä on vankat psykometriset ominaisuudet, jotka johtuvat tiukasta testauksesta, kehityksestä ja ulkoisesta validiteetista 40.

Kahden viikon sisällä ennen WBRT:tä kaikille potilaille tehdään elämänlaadun perustason arviointi.

WBRT-hoidon jälkeen kaikille potilaille tehdään elämänlaatuarvioinnit 3 kuukauden välein kuuden kuukauden ajan ja sitten 4 kuukauden välein kokoaivojen sädehoidon jälkeen. Sokkoutunut arvioija pisteyttää elämänlaadun arvioinnin mahdollisen vinoutumisen välttämiseksi.

1.5 Yhteenveto

Yhteenvetona voidaan todeta, että prekliiniset ja kliiniset todisteet viittaavat siihen, että säteilyannoksella, joka saa säteilyannoksia, joita aivot eivät ole mukana WBRT:n aikana, on ratkaiseva rooli säteilyn aiheuttaman hiustenlähtöön ja neurokognitiiviseen heikkenemiseen parantamatta eloonjäämistä. Laajat satunnaistetuista kokeista saadut tiedot viittaavat siihen, että aivotautien elektiivinen hoito auttaa vähentämään aivojen uusiutumista. Vaikka muitakin lähestymistapoja tavoitellaan, säteilyannoksen pienentäminen profylaktiseen kallon säteilytykseen käytetyille tasoille on houkutteleva vaihtoehto perinteiselle WBRT:lle, joka säteilyttää epäspesifisesti koko aivot tai eliminoi WBRT:n kokonaan. Oletamme, että IMRT-WBRT vähentää hiustenlähtöjen ilmaantuvuutta ja kestoa ja vähentää samalla neurokognitiivisen vajauksen ilmaantuvuutta hyväksytylle tasolle, joka havaitaan profylaktisessa kallon säteilyssä.