Fase II-studie van conventionele versus IMRT-bestraling van het hele brein voor hersenmetastasen

SCHEMA Voor patiënten met MRI-bewijs van hersenmetastasen binnen 1 maand voorafgaand aan registratie

Voorafgaand aan de start van de behandeling Bevestiging van de verzekeringsdekking van de patiënt voorafgaand aan het ontvangen van studiegerelateerde procedures om ervoor te zorgen dat behandeling met IMRT niet wordt geweigerd.

Bestralingstherapie

1. MRI met gefuseerde CT-simulatie
2. Neurocognitieve functietesten
3. Beoordeling van de kwaliteit van leven

Arm 1 Gehele hersenbestralingstherapie geleverd via IMRT (37,5 Gy voor de hersentumoren, 30 Gy voor de niet-aangedane hersenen in 15 fracties), gemiddelde dosis van minder dan 18 Gy voor de hoofdhuid

Arm 2 Conventionele bestralingstherapie van de hele hersenen (37,5 Gy voor de hersentumoren en niet-aangedane hersenen in 15 fracties)

Patiëntenpopulatie: (zie rubriek 3.0 voor geschiktheid) Ten minste één radiologisch gediagnosticeerde hersenmetastase geassocieerd met een histologisch bewezen diagnose van een niet-hematopoëtische maligniteit. Patiënten moeten worden geclassificeerd als RTOG RPA klasse I of RPA klasse II

1.0 INTRODUCTIE

1.1 Bijwerkingen van Whole-Brain Radiotherapie (WBRT)

Hele hersenbestraling (WBRT) blijft de standaard behandelaanpak voor patiënten met meerdere hersenmetastasen. Het is aangetoond dat WBRT een snelle verzachting van neurologische symptomen oplevert en de algehele overleving verbetert in vergelijking met corticosteroïden alleen voor patiënten met meerdere hersenmetastasen 1. Bovendien is aangetoond dat adjuvante WBRT de lokale controle en de tijd tot achteruitgang van de neurocognitieve functie verbetert bij patiënten met beperkte (1 tot 4) hersenmetastasen die worden behandeld met chirurgie of stereotactische radiochirurgie 2-4. Ondanks aanzienlijke technische vooruitgang op het gebied van bestraling en toegenomen overleving bij tumoren die gevoelig zijn voor systemische therapieën, is conventionele WBRT de afgelopen 50 jaar niet wezenlijk veranderd 5. Conventionele WBRT wordt over het algemeen goed verdragen, met uitzondering van alopecia, vermoeidheid en kortdurende neurocognitieve achteruitgang bij patiënten met een korte levensverwachting (≤ 6 maanden) 6-8. In een recent gerandomiseerd onderzoek bij MD Anderson verhoogde WBRT na SRS het risico op neurocognitieve achteruitgang met ≥ 5 punten, zoals beoordeeld door de Hopkins Verbal Learning Test 4 maanden na de behandeling in vergelijking met SRS alleen (49% vs. 23%, p<0,05) 9. In andere onderzoeken levert de ontwikkeling van latere hersenmetastasen een belangrijke bijdrage aan cognitieve achteruitgang 2, 10-11. Bij langdurig overlevenden (≥ 12 maanden) is onomkeerbare neurocognitieve achteruitgang gemeld bij tot 11% van de patiënten die werden behandeld met conventionele WBRT, hoewel in dit onderzoek gebruik werd gemaakt van dagelijkse stralingsdoses van ≥ 3 Gy per dag die niet langer algemeen worden gebruikt 12. Het kan tot 3 jaar duren voordat de achteruitgang van de cognitieve functie, vastgesteld door middel van een mini-onderzoek naar de mentale toestand, zich manifesteert 2.

Uitgebreid onderzoek heeft methoden onderzocht om de werkzaamheid van WBRT te verbeteren. Dit omvatte het verhogen van de bestralingsdosis, gehyperfractioneerde bestralingsschema's en het combineren van WBRT met medicamenteuze therapie 13-16. Momenteel is het standaard WBRT-stralingsdosisschema 30 tot 37,5 Gy in 10 tot 15 fracties. Een veelbelovende benadering om de lokale controle en overleving te verbeteren, is het combineren van WBRT met stereotactische radiochirurgie voor patiënten met 1 tot 4 metastasen 6, 17. Een opkomende strategie om de toxiciteit van WBRT te verminderen, is om alleen chirurgie of SRS toe te dienen voor patiënten met beperkte hersenmetastasen 4, 9. Hoewel dit resulteert in een hoger risico op hersenterugval, kunnen sommige van deze recidieven worden verholpen met herhaalde SRS en/of WBRT. Voor de meerderheid van de patiënten met hersenmetastasen die WBRT nodig hebben, is weinig onderzoek gericht op het verbeteren van de therapeutische verhouding van WBRT door de toxiciteit ervan te verminderen 18.

1.2 Rationale voor selectieve targeting van hersenmetastasen bij WBRT

Over het algemeen benaderen stralingsoncologen patiënten door zich selectief te richten op de grove tumor plus marge voor microscopische uitbreiding en onzekerheid op te stellen tot de voorgeschreven dosis, terwijl een lagere dosis wordt toegediend aan gebieden met subklinisch risico 19. Deze strategie wordt op grote schaal gebruikt bij hersen-, hoofd- en nek-, long-, gastro-intestinale, borst-, gynaecologische, hematologische en urogenitale tumoren. In veel centra wordt meer dan de helft van de patiënten behandeld met IMRT om de dosisverdeling te verbeteren en de werkzaamheid te vergroten en/of de toxiciteit te verminderen. Ondanks de kritieke fysiologische rol die de niet-betrokken hersenen spelen, heeft de reden dat dit paradigma niet is uitgebreid naar WBRT waarschijnlijk te maken met de algemeen slechte prognose van patiënten met hersenmetastasen met een mediane overleving van 4 maanden 20. Het selectief aanpakken van hersenmetastasen vereist meer inspanning van artsen, natuurkundigen en bestralingstherapeuten en de investering van meer middelen en behandelingskosten voor deze patiëntenpopulatie kan ongerechtvaardigd zijn, tenzij de verbeterde dosisverdeling zich vertaalt in significant klinisch voordeel. In het tijdperk van verantwoordingszorg is het bepalen van de kosteneffectiviteit van IMRT versus conventionele WBRT noodzakelijk.

De recente identificatie van langdurig overlevenden van uitgezaaide kanker die zijn behandeld met effectievere lokale en systemische therapieën, verandert langzaamaan deze opvattingen 21-22. Er zijn verschillende subgroepen van patiënten met hersenmetastasen met een redelijkere prognose. Patiënten met RTOG recursive partitioning analysis (RPA) groep 1 hebben bijvoorbeeld een mediane overleving van 7 maanden 20. Patiënten met enkelvoudige hersenmetastasen die een operatie ondergaan gevolgd door WBRT hebben een mediane overleving van 10 maanden 4. Een recente studie uit Japan classificeerde RTOG RPA klasse II verder in klasse IIa, IIb en IIc op basis van de aanwezigheid van gunstige factoren, waaronder prestatiestatus, aantal hersentumoren, primaire tumorgecontroleerde of actieve en extracraniële metastasen 23. De overleving voor patiënten met RPA klasse IIa, IIb en IIc was respectievelijk 16 tot 20 maanden, 8 maanden en 4 tot 5 maanden met langdurige overlevenden in elke subgroep.

Er zijn voorbereidende pogingen gedaan om IMRT toe te passen om de straling van de hele hersenen te verbeteren. Dit concept werd voor het eerst voorgesteld door Kao, et al in 2005 24. Er werden twee onderzoekslijnen voorgesteld. Een benadering is om selectief delen van de hersenen te sparen die cruciaal zijn voor de neurocognitieve functie, zoals de hippocampale stamcellen in de subgranulaire zone 25. Deze aanpak is uitgebreid getest door onderzoekers van de Universiteit van Wisconsin. Het risico op hersenmetastasen in de vermijdingszone van de hippocampus is minder dan 5% 26-27. RTOG 0933 is een doorlopend fase II-onderzoek waarin IMRT WBRT wordt getest tot een totale dosis van 30 Gy in 10 fracties, terwijl de gemiddelde dosis in de vermijdingszone in de hippocampus wordt beperkt tot minder dan 10 Gy 25. De belangrijkste kritiek op deze benadering is dat de vermijdingszone van de hippocampus slechts een van de verschillende hersengebieden is die betrokken zijn bij geheugenverwerking en -retentie 28. Met behulp van de RTOG 0933-techniek krijgt potentieel functioneel hersenweefsel, inclusief het limbisch circuit en het neurale stamcelgebied, de volledige voorgeschreven dosis, zelfs als het klinisch niet betrokken is bij metastasen. In afwachting van verder onderzoek blijft deze aanpak experimenteel en mag niet worden uitgevoerd buiten de context van gecontroleerde klinische onderzoeken.

Een tweede strategie is het selectief stimuleren van gebieden met grove ziekte, terwijl tegelijkertijd de niet-aangedane hersenen worden behandeld met standaard stralingsdoses 24. Deze strategie wordt momenteel getest in landen met gesocialiseerde gezondheidssystemen, zoals het Verenigd Koninkrijk en Canada, als een kosteneffectief alternatief voor stereotactische radiochirurgie. Een gepubliceerd rapport uit Engeland rapporteerde de haalbaarheid van het behandelen van grove tumoren tot 40 Gy in 10 fracties terwijl de niet-aangedane hersenen werden behandeld tot 30 Gy in 10 fracties 29.

Een derde toepassing van totale hersenbestraling is het selectief ontzien van de hoofdhuid 30. Het klinische doelwit is het hele brein, maar onbedoelde straling op de hoofdhuid kan leiden tot tijdelijke of permanente alopecia. Door de dosisverdeling van conventionele WBRT krijgt de vertex van de hoofdhuid een bijzonder hoge dosis. Voorlopig werk suggereert dat IMRT de gemiddelde hoofdhuiddosis kan beperken tot 16 tot 18 Gy en deze lagere doses kunnen de duur van tijdelijke alopecia verkorten en mogelijk het risico op permanente alopecia verminderen 30-32.

Een definitieve strategie is nog niet onderzocht. In plaats van de stralingsdosis voor de geïdentificeerde hersentumoren te verhogen, kunnen we de dosis voor de niet-aangedane hersenen verlagen om acute en langdurige bijwerkingen te verminderen. In de setting van profylactische WBRT voor kleincellige en niet-kleincellige longkanker worden lagere stralingsdoses van 25 tot 30 Gy in 10 tot 15 fracties als standaardbehandeling beschouwd 33-35. In een gerandomiseerd onderzoek naar profylactische schedelbestraling voor kleincellige longkanker was er geen bewijs van verbeterde ziektebestrijding met 36 Gy vs. 25 Gy 34. Met uitzondering van een enkel rapport dat subtiele effecten op de neurocognitieve functie aantoont, zoals beoordeeld door Hopkins Verbal Learning Test, is er weinig bewijs dat WBRT tot 25 tot 30 Gy in 10 tot 15 fracties resulteert in neurocognitieve achteruitgang met profylactische WBRT vs. observatie in meerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken 35-36. Van hogere doses WBRT is aangetoond dat ze de verbale geheugenfunctie verminderen 37. Bovendien zijn er robuuste gegevens van gerandomiseerde onderzoeken die reproduceerbaar een significante vermindering aantonen van de incidentie van latere hersenmetastasen in hersengebieden zonder dominante massa waarneembaar op MRI voorafgaand aan de behandeling 33, 35, 38. Een theoretisch nadeel van het beperken van WBRT tot 30 Gy in 15 fracties is dat deze dosis onvoldoende kan zijn om recidief te voorkomen bij relatief radioresistente tumoren. Zoals eerder besproken, dienen sommige onderzoekers nu echter 0 Gy toe aan niet-betrokken sites door WBRT uit te stellen vanwege bezorgdheid over toxiciteit 11.

1.3 Haalbaarheid van selectieve vermijding van niet-betrokken hersenen en hoofdhuid tijdens IMRT

Op basis van deze hoeveelheid gepubliceerd bewijs zijn we in juni 2012 begonnen met het gebruik van IMRT voor geselecteerde patiënten met hersenmetastasen. Onze planningsdoelstellingen zijn om 37,5 Gy in 15 fracties toe te dienen aan de grove tumor(en) + 5 mm marge, terwijl de stralingsdosis wordt beperkt tot 30 Gy. Een secundair doel is om de gemiddelde hoofdhuiddosis te beperken tot 16 tot 18 Gy. Er is geen poging gedaan om de hippocampale stamcellen extra te sparen, aangezien er nog geen definitieve gegevens zijn gepubliceerd die een voordeel aantonen. Op basis van de haalbaarheid en veelbelovende voorlopige ervaring stellen we een prospectieve gerandomiseerde studie voor om te bepalen of er significante voordelen zijn voor WBRT geleverd via IMRT.

1.4 Neurocognitieve functie en beoordeling van kwaliteit van leven

Hoewel er meer uitgebreide en gevoelige neurocognitieve tests zoals de Hopkins Verbal Learning Test beschikbaar zijn, zullen we, in de context van de middelen die beschikbaar zijn voor een hoogwaardig gemeenschapsziekenhuisprogramma, onze neurocognitieve functiebeoordeling beperken tot seriële mini-mentale statusonderzoeken. Mini-mental status onderzoek (MMSE) is de meest gebruikte wereldwijde meting van de mentale status in medische omgevingen en vereist minder dan 10 minuten om te voltooien. Dit beoordelingsinstrument is uitgebreid gevalideerd bij bijna 2.000 patiënten met hersentumoren die volgens RTOG-protocollen werden behandeld 39.

De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld met behulp van de EORTC QLQ - BN20, een uitgebreid gevalideerde door patiënten gerapporteerde enquête van één pagina met 20 vragen. De EORTC-QLQ-BN20 is ontworpen voor gebruik bij patiënten die chemotherapie of radiotherapie ondergaan en bestaat uit 20 vragen die visuele stoornissen, motorische stoornissen, communicatiestoornissen, verschillende ziektesymptomen (bijv. hoofdpijn en epileptische aanvallen), behandelingstoxiciteiten (bijv. verlies) en toekomstige onzekerheid. De EORTC QLQ - BN20 heeft robuuste psychometrische eigenschappen die het resultaat zijn van rigoureus testen, ontwikkelen en externe validiteit 40.

Binnen 2 weken voorafgaand aan WBRT ondergaan alle patiënten een baseline-beoordeling van de kwaliteit van leven.

Na voltooiing van de WBRT ondergaan alle patiënten elke 3 maanden gedurende 6 maanden een beoordeling van de kwaliteit van leven en vervolgens elke 4 maanden na radiotherapie van de gehele hersenen. De beoordelingen van de levenskwaliteit worden gescoord door een geblindeerde beoordelaar om mogelijke vertekening te voorkomen.

1.5 Samenvatting

Samenvattend: preklinisch en klinisch bewijs suggereert dat de stralingsdosis die wordt ontvangen door niet-betrokken delen van de hersenen tijdens WBRT een cruciale rol speelt bij het veroorzaken van door straling veroorzaakte alopecia en neurocognitieve achteruitgang zonder de overleving te verbeteren. Uitgebreide gegevens uit gerandomiseerde onderzoeken suggereren een voordeel in verminderde hersenterugval door electieve behandeling van niet-betrokken hersenen. Hoewel andere benaderingen worden nagestreefd, is het verlagen van de stralingsdosis tot niveaus die worden gebruikt voor profylactische schedelbestraling een aantrekkelijk alternatief voor conventionele WBRT die niet-specifiek de hele hersenen bestraalt of WBRT volledig elimineert. Onze hypothese is dat IMRT-WBRT de incidentie en duur van alopecia zal verminderen en tegelijkertijd de incidentie van neurocognitieve stoornissen zal verminderen tot de aanvaardbare niveaus die worden waargenomen bij profylactische schedelbestraling.