Fáze II studie konvenční versus IMRT radioterapie celého mozku pro mozkové metastázy

SCHÉMA Pro pacienty s průkazem MRI metastázy v mozku do 1 měsíce před registrací

Před zahájením léčby Potvrzení pojistného krytí pacienta před přijetím procedur souvisejících se studií, aby bylo zajištěno, že léčba pomocí IMRT nebude odmítnuta.

Radiační terapie

1. MRI s Fused CT Simulation
2. Testování neurokognitivních funkcí
3. Hodnocení kvality života

Rameno 1 Radiační terapie celého mozku dodávaná prostřednictvím IMRT (37,5 Gy do mozkových nádorů, 30 Gy do nepostiženého mozku v 15 frakcích), průměrná dávka méně než 18 Gy do pokožky hlavy

Rameno 2 Konvenční radiační terapie celého mozku (37,5 Gy na mozkové nádory a nepostižený mozek v 15 frakcích)

Populace pacientů: (Vhodnost viz sekce 3.0) Alespoň jedna radiologicky diagnostikovaná mozková metastáza spojená s histologicky prokázanou diagnózou nehematopoetické malignity. Pacienti musí být klasifikováni jako RTOG RPA třídy I nebo RPA třídy II

1.0 ÚVOD

1.1 Nežádoucí účinky radioterapie celého mozku (WBRT)

Radioterapie celého mozku (WBRT) zůstává standardním léčebným přístupem u pacientů s mnohočetnými mozkovými metastázami. Bylo prokázáno, že WBRT dosahuje rychlé paliace neurologických symptomů a zlepšuje celkové přežití ve srovnání se samotnými kortikosteroidy u pacientů s mnohočetnými mozkovými metastázami 1. Navíc bylo prokázáno, že adjuvantní WBRT zlepšuje lokální kontrolu a čas do poklesu neurokognitivních funkcí u pacientů s omezenými (1 až 4) mozkovými metastázami, kteří jsou léčeni chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií 2-4. Navzdory významnému technickému pokroku v dodávání záření a zvýšenému přežití u nádorů, které vykazují citlivost na systémovou léčbu, se konvenční WBRT za posledních 50 let podstatně nezměnila 5. Konvenční WBRT je obecně dobře tolerována, s výjimkou alopecie, únavy a krátkodobého poklesu neurokognitivních funkcí. u pacientů s krátkou očekávanou délkou života (≤ 6 měsíců) 6-8. V nedávné randomizované studii na MD Anderson zvýšil WBRT po SRS riziko neurokognitivního poklesu o ≥ 5 bodů, jak bylo hodnoceno Hopkinsovým testem verbálního učení 4 měsíce po léčbě ve srovnání se samotným SRS (49 % vs. 23 %, p<0,05) 9. V jiných studiích vývoj následných mozkových metastáz významně přispívá k poklesu kognitivních funkcí 2, 10-11. U dlouhodobě přežívajících (≥ 12 měsíců) byl ireverzibilní neurokognitivní pokles hlášen až u 11 % pacientů léčených konvenční WBRT, ačkoli tato studie využívala denní dávky záření ≥3 Gy za den, které se již běžně nepoužívají 12. Pokles kognitivních funkcí hodnocený minimálním vyšetřením duševního stavu může trvat až 3 roky, než se projeví 2.

Rozsáhlý výzkum zkoumal metody zlepšení účinnosti WBRT. To zahrnovalo zvýšení dávky záření, schémata hyperfrakcionovaného záření a kombinaci WBRT s farmakoterapií 13-16. V současné době je standardní dávkové schéma záření WBRT 30 až 37,5 Gy v 10 až 15 frakcích. Jedním slibným přístupem ke zlepšení lokální kontroly a přežití je kombinace WBRT se stereotaktickou radiochirurgií u pacientů s 1 až 4 metastázami 6, 17. Nově se objevující strategií ke snížení toxicity WBRT je podání chirurgického zákroku nebo samotného SRS u pacientů s omezenými metastázami v mozku 4, 9. Ačkoli to vede k vyššímu riziku mozkové recidivy, některé z těchto recidiv lze zachránit opakovaným SRS a/nebo WBRT. U většiny pacientů s mozkovými metastázami, kteří vyžadují WBRT, se malý výzkum zaměřil na zlepšení terapeutického poměru WBRT snížením jeho toxicity 18.

1.2 Odůvodnění selektivního cílení mozkových metastáz u WBRT

Obecně platí, že radiační onkologové přistupují k pacientům tak, že selektivně zacílí na makroskopický nádor plus okraj pro mikroskopické rozšíření a nastaví nejistotu na předepsanou dávku, zatímco do oblastí se subklinickým rizikem podávají nižší dávku 19. Tato strategie je široce využívána u nádorů mozku, hlavy a krku, plic, gastrointestinálního traktu, prsu, gynekologických, hematologických a genitourinárních nádorů. V mnoha centrech je více než polovina pacientů léčena IMRT ke zlepšení distribuce dávek ke zvýšení účinnosti a/nebo snížení toxicity. Navzdory kritické fyziologické roli, kterou hraje nezúčastněný mozek, důvod, proč toto paradigma nebylo rozšířeno na WBRT, pravděpodobně souvisí s obecně špatnou prognózou pacientů s mozkovými metastázami s mediánem přežití 4 měsíce20. Selektivní zacílení na mozkové metastázy vyžaduje větší úsilí lékaře, fyzika a radiačního terapeuta a investice do zvýšených zdrojů a nákladů na léčbu pro tuto populaci pacientů mohou být neopodstatněné, pokud se zlepšená distribuce dávek nepromítne do významného klinického přínosu. V éře odpovědné péče je nezbytné stanovit nákladovou efektivitu IMRT vs. konvenční WBRT.

Nedávná identifikace dlouhodobě přeživších metastatického karcinomu léčených účinnější lokální a systémovou terapií tyto postoje pomalu mění 21-22. Existují odlišné podskupiny pacientů s mozkovými metastázami s přiměřenější prognózou. Například RTOG rekurzivní rozdělovací analýza (RPA) pacienti skupiny 1 mají medián přežití 7 měsíců 20. Pacienti s jednotlivými mozkovými metastázami podstupující operaci následovanou WBRT mají medián přežití 10 měsíců 4. Nedávná studie z Japonska dále klasifikovala RTOG RPA třídy II na třídu IIa, IIb a IIc na základě přítomnosti příznivých faktorů včetně výkonnostního stavu, počtu mozkové nádory, primární nádorem kontrolované nebo aktivní a extrakraniální metastázy 23. Přežití pacientů s RPA třídy IIa, IIb a IIc bylo 16 až 20 měsíců, 8 měsíců a 4 až 5 měsíců, v každé podskupině dlouhodobě přežívali.

Bylo vyvinuto předběžné úsilí o aplikaci IMRT ke zlepšení radiace celého mozku. Tento koncept byl poprvé navržen Kao et al v roce 2005 24. Byly navrženy dva směry výzkumu. Jedním přístupem je selektivně ušetřit části mozku, které jsou kritické pro neurokognitivní funkce, jako jsou hipokampální kmenové buňky v subgranulární zóně 25. Tento přístup byl rozsáhle testován vyšetřovateli na University of Wisconsin. Riziko mozkových metastáz v hipokampální zóně je méně než 5 % 26-27. RTOG 0933 je pokračující studie fáze II, která testuje IMRT WBRT na celkovou dávku 30 Gy v 10 frakcích, přičemž omezuje průměrnou dávku hipokampální vyhýbací zóny na méně než 10 Gy25. Hlavní kritika tohoto přístupu spočívá v tom, že zóna vyhýbání se hipokampu je pouze jednou z několika oblastí mozku, které se podílejí na zpracování a uchování paměti28. Pomocí techniky RTOG 0933 dostane potenciálně funkční mozková tkáň včetně limbického okruhu a oblasti nervových kmenových buněk plnou dávku na předpis, i když je klinicky bez metastáz. Do další studie zůstává tento přístup experimentální a neměl by být prováděn mimo kontext kontrolovaných klinických studií.

Druhou strategií je selektivně posílit oblasti s hrubým onemocněním a současně léčit nepostižený mozek standardními dávkami záření 24. Tato strategie je v současné době testována v zemích se socializovanými zdravotními systémy, jako je Spojené království a Kanada, jako nákladově efektivní alternativa stereotaktické radiochirurgie. Publikovaná zpráva z Anglie uváděla proveditelnost léčby velkých nádorů na 40 Gy v 10 frakcích při léčbě nepostiženého mozku na 30 Gy v 10 frakcích 29.

Třetí aplikací záření celého mozku je selektivní šetření pokožky hlavy 30. Klinickým cílem je celý mozek, ale nechtěné ozáření pokožky hlavy může vést k dočasné nebo trvalé alopecii. Díky distribuci dávky konvenční WBRT dostává vrchol pokožky hlavy obzvláště vysokou dávku. Předběžné práce naznačují, že IMRT může omezit průměrnou dávku skalpu na 16 až 18 Gy a tyto snížené dávky mohou zkrátit dobu trvání dočasné alopecie a případně snížit riziko trvalé alopecie 30-32.

Konečná strategie ještě nebyla prozkoumána. Namísto zvyšování dávky záření na identifikované mozkové nádory můžeme snížit dávku na nezúčastněný mozek, abychom snížili akutní a dlouhodobé vedlejší účinky. V nastavení profylaktické WBRT u malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic jsou za standardní léčbu považovány nižší dávky záření 25 až 30 Gy v 10 až 15 frakcích 33-35. V randomizované studii profylaktického kraniálního ozáření u malobuněčného karcinomu plic nebyly žádné důkazy o zlepšení kontroly onemocnění s 36 Gy vs. 25 Gy 34. S výjimkou jediné zprávy prokazující jemné účinky na neurokognitivní funkce hodnocené Hopkins Verbal Learning Testem existuje jen málo důkazů, že WBRT na 25 až 30 Gy v 10 až 15 frakcích vede k neurokognitivnímu poklesu s profylaktickou WBRT vs. pozorováním u více randomizovaných kontrolované studie 35-36. Ukázalo se, že vyšší dávky WBRT snižují funkci verbální paměti 37. Kromě toho existují robustní údaje z randomizovaných studií, které reprodukovatelně prokazují významné snížení výskytu následných mozkových metastáz v oblastech mozku bez dominantní hmoty patrné na MRI před léčbou 33, 35, 38. Teoretickou nevýhodou omezení WBRT na 30 Gy v 15 frakcích je, že tato dávka může být neadekvátní k prevenci relapsu u relativně radiorezistentních nádorů. Nicméně, jak bylo diskutováno dříve, někteří výzkumníci nyní podávají 0 Gy do nezapojených míst odložením WBRT kvůli obavám z toxicity 11.

1.3 Proveditelnost selektivního vyhýbání se nezapojenému mozku a pokožce hlavy během IMRT

Na základě tohoto souboru publikovaných důkazů jsme v červnu 2012 začali používat IMRT u vybraných pacientů s mozkovými metastázami. Naším plánovacím cílem je dodat 37,5 Gy v 15 frakcích do hrubého tumoru (nádorů) + 5 mm okraj při omezení dávky záření na 30 Gy. Sekundárním cílem je omezit střední dávku na pokožku hlavy na 16 až 18 Gy. Nebylo vynaloženo žádné úsilí k dosažení dodatečného ušetření hipokampálních kmenových buněk, protože definitivní údaje prokazující přínos dosud nebyly publikovány. Na základě proveditelnosti a slibných předběžných zkušeností navrhujeme prospektivní randomizovanou studii, abychom zjistili, zda existují významné výhody pro WBRT dodávané prostřednictvím IMRT.

1.4 Neurokognitivní funkce a hodnocení kvality života

Přestože jsou k dispozici rozsáhlejší a citlivější neurokognitivní testy, jako je Hopkinsův test verbálního učení, v kontextu zdrojů dostupných pro vysoce kvalitní program komunitní nemocnice omezíme naše hodnocení neurokognitivních funkcí na sériová mini-mentální vyšetření. Vyšetření minimálního duševního stavu (MMSE) je nejrozšířenějším globálním měřením duševního stavu v lékařských zařízeních a jeho dokončení vyžaduje méně než 10 minut. Tento hodnotící nástroj byl rozsáhle validován u téměř 2 000 pacientů s mozkovými nádory léčených podle protokolů RTOG39.

Kvalita života bude hodnocena pomocí EORTC QLQ - BN20, což je rozsáhle ověřený jednostránkový průzkum o 20 otázkách hlášený pacienty. EORTC-QLQ-BN20 je navržen pro použití u pacientů podstupujících chemoterapii nebo radioterapii a skládá se z 20 otázek hodnotících poruchy zraku, motorické dysfunkce, komunikační deficit, různé symptomy onemocnění (např. bolesti hlavy a záchvaty), toxicitu léčby (např. ztráta) a budoucí nejistota. EORTC QLQ - BN20 má robustní psychometrické vlastnosti vyplývající z přísného testování, vývoje a externí validity 40.

Během 2 týdnů před WBRT podstoupí všichni pacienti základní hodnocení kvality života.

Po dokončení WBRT budou všichni pacienti podstupovat hodnocení kvality života každé 3 měsíce po dobu 6 měsíců a poté každé 4 měsíce po radioterapii celého mozku. Hodnocení kvality života bude hodnoceno zaslepeným recenzentem, aby se předešlo možnému zkreslení.

1.5 Shrnutí

Stručně řečeno, preklinické a klinické důkazy naznačují, že radiační dávka, kterou během WBRT obdrží nezapojené části mozku, hraje kritickou roli ve způsobení radiací indukované alopecie a neurokognitivního poklesu bez zlepšení přežití. Rozsáhlá data z randomizovaných studií naznačují přínos ve snížení mozkových relapsů z elektivní léčby nepostiženého mozku. Ačkoli jsou sledovány další přístupy, snížení dávky záření na úrovně používané pro profylaktické ozáření lebky je atraktivní alternativou ke konvenční WBRT, která nespecificky ozařuje celý mozek nebo zcela eliminuje WBRT. Předpokládáme, že IMRT-WBRT sníží výskyt a trvání alopecie a zároveň sníží výskyt neurokognitivního deficitu na přijatelné úrovně pozorované při profylaktickém ozáření lebky.