常规与 IMRT 全脑放疗治疗脑转移瘤的 II 期试验

登记前 1 个月内有脑转移 MRI 证据的患者的方案

治疗开始前 在接受研究相关程序之前确认患者的保险范围，以确保不会拒绝使用 IMRT 进行治疗。

放射治疗

1. MRI 融合 CT 模拟
2. 神经认知功能测试
3. 生活质量评估

第 1 组通过 IMRT 进行全脑放射治疗（对脑肿瘤 37.5 Gy，对未受累的大脑 30 Gy，分为 15 个部分），对头皮的平均剂量小于 18 Gy

第 2 组常规全脑放射治疗（对脑肿瘤和未受累的大脑进行 15 次分次 37.5 Gy）

患者群体：（有关资格，请参阅第 3.0 节）至少有一次放射学诊断的脑转移与组织学证实的非造血系统恶性肿瘤诊断相关。 患者必须分类为 RTOG RPA I 类或 RPA II 类

1.0 介绍

1.1 全脑放疗（WBRT）的副作用

全脑放疗 (WBRT) 仍然是多发性脑转移患者的标准治疗方法。 对于多发性脑转移瘤患者，与单独使用皮质类固醇相比，WBRT 已被证明可以快速缓解神经系统症状并提高总体生存率 1。 此外，辅助 WBRT 已被证明可以改善接受手术或立体定向放射外科治疗的有限（1 至 4 个）脑转移患者的局部控制和神经认知功能下降的时间 2-4。 尽管在放疗方面取得了显着的技术进步并且肿瘤的存活率增加表明对全身治疗敏感，但传统的 WBRT 在过去 50 年中并没有发生实质性变化 5. 传统的 WBRT 通常耐受性良好，除了脱发、疲劳和短期神经认知能力下降在预期寿命较短（≤ 6 个月）的患者中 6-8。 在 MD Anderson 最近的一项随机试验中，与单独的 SRS 相比，SRS 后 WBRT 使神经认知能力下降的风险增加 ≥ 5 分，根据治疗后 4 个月的霍普金斯语言学习测试评估（49% 对 23%，p<0.05） 9. 在其他研究中，后续脑转移的发展是导致认知能力下降的重要因素 2, 10-11。 在长期幸存者（≥ 12 个月）中，据报道，在接受常规 WBRT 治疗的患者中，多达 11% 的患者出现不可逆的神经认知能力下降，尽管该研究使用的每日辐射剂量 ≥ 3 Gy，这已不再常用 12。 通过简易精神状态检查评估的认知功能下降可能需要长达 3 年的时间才能显现 2。

广泛的研究调查了提高 WBRT 疗效的方法。 这包括增加辐射剂量、超分割辐射计划以及将 WBRT 与药物治疗相结合 13-16。 目前，标准的 WBRT 辐射剂量计划为 30 至 37.5 Gy，分为 10 至 15 次。 一种改善局部控制和生存的有前途的方法是将 WBRT 与立体定向放射外科相结合，用于治疗有 1 至 4 个转移灶的患者 6, 17。 一种降低 WBRT 毒性的新兴策略是对局限性脑转移患者单独进行手术或 SRS 4, 9。 虽然这会导致更高的脑部复发风险，但其中一些复发可以通过重复 SRS 和/或 WBRT 来挽救。 对于大多数需要 WBRT 的脑转移患者，很少有研究关注通过降低其毒性来提高 WBRT 的治疗率 18。

1.2 WBRT 选择性靶向脑转移的基本原理

一般来说，放射肿瘤学家通过选择性地瞄准肉眼肿瘤加上微观扩展的边缘和处方剂量的不确定性来接近患者，同时对亚临床风险区域给予较低剂量 19。 该策略广泛应用于脑、头颈、肺、胃肠道、乳腺、妇科、血液和泌尿生殖系统肿瘤。 在许多中心，超过一半的患者接受 IMRT 治疗以改善剂量分布以提高疗效和/或降低毒性。 尽管未受累的大脑发挥了关键的生理作用，但这种范式尚未扩展到 WBRT 的原因可能与脑转移患者的普遍预后不良有关，中位生存期为 4 个月 20。 选择性地靶向脑转移瘤需要更多的医生、物理学家和放射治疗师的努力，并且除非改进的剂量分布转化为显着的临床益处，否则为该患者群体增加资源和治疗成本的投资可能是不合理的。 在责任医疗时代，确定 IMRT 与传统 WBRT 的成本效益是必要的。

最近发现的转移性癌症的长期幸存者接受更有效的局部和全身治疗，正在慢慢改变这些态度 21-22。 有不同的脑转移患者亚组具有更合理的预后。 例如，RTOG 递归分区分析 (RPA) 第 1 组患者的中位生存期为 7 个月 20。 单发脑转移患者接受手术后进行 WBRT 的中位生存期为 10 个月 4。日本最近的一项研究进一步将 RTOG RPA II 级分类为 IIa、IIb 和 IIc 级脑肿瘤，原发肿瘤控制或活动和颅外转移 23. RPA IIa、IIb 和 IIc 类患者的生存期分别为 16 至 20 个月、8 个月和 4 至 5 个月，每个亚组都有长期幸存者。

已经初步尝试应用 IMRT 改善全脑辐射。 这一概念最早由 Kao 等人于 2005 年 24 提出。 提出了两种研究途径。 一种方法是选择性地保留对神经认知功能至关重要的大脑部分，例如颗粒下区 25 中的海马干细胞。 这种方法已经过威斯康星大学研究人员的广泛测试。 海马回避区发生脑转移的风险低于 5% 26-27。 RTOG 0933 是一项正在进行的 II 期试验，测试 IMRT WBRT 总剂量为 30 Gy，分 10 次，同时将平均海马回避区剂量限制在低于 10 Gy 25。 对这种方法的主要批评是，海马回避区只是大脑中涉及记忆处理和保留的几个区域之一 28。 使用 RTOG 0933 技术，包括边缘回路和神经干细胞区域在内的潜在功能性脑组织将接受全处方剂量，即使在临床上未受转移影响。 在进一步研究之前，这种方法仍然是实验性的，不应在受控临床试验之外进行。

第二种策略是选择性地增强严重疾病的区域，同时用标准辐射剂量 24 治疗未受累的大脑。 该策略目前正在英国和加拿大等拥有社会化卫生系统的国家进行测试，作为立体定向放射外科推进的一种具有成本效益的替代方案。 来自英格兰的一份已发表的报告报告了在 10 次分割中将大体肿瘤治疗至 40 Gy 而在 10 次分割中将未受累的大脑治疗至 30 Gy 的可行性 29。

全脑辐射的第三种应用是选择性保留头皮 30。 临床目标是整个大脑，但对头皮的意外辐射会导致暂时性或永久性脱发。 由于传统 WBRT 的剂量分布，头皮的顶点接受特别高的剂量。 初步工作表明，IMRT 可以将平均头皮剂量限制在 16 至 18 Gy，这些减少的剂量可能会缩短暂时性脱发的持续时间，并可能降低永久性脱发的风险 30-32。

尚未探索最终策略。 我们可以减少对未受累大脑的剂量，而不是增加对已识别脑肿瘤的辐射剂量，以减少急性和长期副作用。 在小细胞和非小细胞肺癌的预防性 WBRT 中，10 至 15 次分次 25 至 30 Gy 的较低辐射剂量被认为是标准治疗 33-35。 在一项针对小细胞肺癌进行预防性颅脑照射的随机试验中，没有证据显示 36 Gy 与 25 Gy 相比疾病控制有所改善34。 除了一份报告显示霍普金斯语言学习测试评估的对神经认知功能的微妙影响外，几乎没有证据表明预防性 WBRT 与多次随机观察相比，10 至 15 次 WBRT 至 25 至 30 Gy 导致神经认知能力下降对照试验 35-36。 更高剂量的 WBRT 已被证明会降低语言记忆功能 37。此外，随机试验中有可靠的数据可重复地证明，在治疗前 MRI 上没有明显肿块的大脑区域随后脑转移的发生率显着降低33、35、38。 将 WBRT 限制在 15 次 30 Gy 的理论上的缺点是该剂量可能不足以预防相对放射抗性肿瘤的复发。 然而，如前所述，由于担心毒性 11，一些研究人员现在通过推迟 WBRT 对未受累部位进行 0 Gy 照射。

1.3 IMRT 选择性回避未受累脑部和头皮的可行性

基于这些已发表的证据，我们于 2012 年 6 月开始对选定的脑转移患者使用 IMRT。 我们的计划目标是在将辐射剂量限制在 30 Gy 的同时，将 37.5 Gy 分 15 次照射到大体肿瘤 + 5 mm 边缘。 次要目标是将平均头皮剂量限制在 16 至 18 Gy。 由于尚未发表证明有益的明确数据，因此没有努力实现额外的海马干细胞保留。 基于可行性和有希望的初步经验，我们提出了一项前瞻性随机试验，以确定通过 IMRT 提供的 WBRT 是否有显着益处。

1.4 神经认知功能和生活质量评估

尽管可以使用更广泛和更敏感的神经认知测试，例如霍普金斯语言学习测试，但在高质量社区医院项目可用资源的背景下，我们将把我们的神经认知功能评估限制在连续的小型精神状态检查中。 简易精神状态检查 (MMSE) 是医疗环境中使用最广泛的全球精神状态测量方法，只需不到 10 分钟即可完成。 该评估工具已在近 2,000 名接受 RTOG 方案 39 治疗的脑肿瘤患者中得到广泛验证。

生活质量将使用 EORTC QLQ - BN20 进行评估，这是一份经过广泛验证的单页患者报告调查，包含 20 个问题。 EORTC-QLQ-BN20 设计用于接受化疗或放疗的患者，由 20 个问题组成，评估视觉障碍、运动功能障碍、沟通障碍、各种疾病症状（例如头痛和癫痫发作）、治疗毒性（例如头发损失）和未来的不确定性。 EORTC QLQ - BN20 具有强大的心理测量特性，源于严格的测试、开发和外部有效性 40。

在 WBRT 前 2 周内，所有患者都将接受基线生活质量评估。

完成 WBRT 后，所有患者将在 6 个月内每 3 个月接受一次生活质量评估，然后在全脑放疗后每 4 个月接受一次。 生活质量评估将由盲法审查员评分，以避免潜在的偏见。

1.5 总结

总之，临床前和临床证据表明，在 WBRT 期间大脑未受累部分接受的辐射剂量在导致辐射诱发的脱发和神经认知能力下降而不提高生存率方面起着关键作用。 来自随机试验的大量数据表明，对未受累的大脑进行选择性治疗可减少脑部复发。 尽管正在寻求其他方法，但将辐射剂量降低到用于预防性颅脑照射的水平是一种有吸引力的替代传统 WBRT 的方法，该方法非特异性照射整个大脑或完全消除 WBRT。 我们假设 IMRT-WBRT 将减少脱发的发生率和持续时间，同时将神经认知缺陷的发生率降低到在预防性颅脑照射中观察到的可接受水平。