Ensaio Fase II de Radioterapia Cerebral Total Convencional Versus IMRT para Metástases Cerebrais

ESQUEMA para pacientes com evidência de ressonância magnética de metástase cerebral dentro de 1 mês antes do registro

Antes do início do tratamento Confirmação da cobertura do seguro do paciente antes de receber os procedimentos relacionados ao estudo para garantir que o tratamento com IMRT não seja negado.

Radioterapia

1. Ressonância magnética com simulação de TC fundida
2. Teste de Função Neurocognitiva
3. Avaliação da Qualidade de Vida

Braço 1 Radioterapia de cérebro total administrada via IMRT (37,5 Gy para os tumores cerebrais, 30 Gy para o cérebro não envolvido em 15 frações), dose média inferior a 18 Gy no couro cabeludo

Braço 2 Radioterapia convencional de todo o cérebro (37,5 Gy para os tumores cerebrais e cérebro não envolvido em 15 frações)

População de pacientes: (Consulte a Seção 3.0 para elegibilidade) Pelo menos uma metástase cerebral diagnosticada radiologicamente associada a um diagnóstico comprovado histologicamente de malignidade não hematopoiética. Os pacientes devem ser classificados como RTOG RPA classe I ou RPA classe II

1.0 INTRODUÇÃO

1.1 Efeitos adversos da radioterapia cerebral total (WBRT)

A radioterapia cerebral total (WBRT) continua sendo a abordagem de tratamento padrão para pacientes com múltiplas metástases cerebrais. Foi demonstrado que o WBRT consegue uma rápida paliação dos sintomas neurológicos e melhora a sobrevida global em comparação com os corticosteróides sozinhos para pacientes com múltiplas metástases cerebrais 1. Além disso, o WBRT adjuvante demonstrou melhorar o controle local e o tempo para o declínio da função neurocognitiva em pacientes com metástases cerebrais limitadas (1 a 4) tratados com cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica 2-4. Apesar dos avanços técnicos significativos na administração de radiação e aumento da sobrevida em tumores que demonstram sensibilidade a terapias sistêmicas, WBRT convencional não mudou materialmente nos últimos 50 anos 5. WBRT convencional é geralmente bem tolerado, exceto por alopecia, fadiga e declínio neurocognitivo de curto prazo em pacientes com expectativa de vida curta (≤ 6 meses) 6-8. Em um estudo randomizado recente no MD Anderson, WBRT após SRS aumentou o risco de declínio neurocognitivo ≥ 5 pontos conforme avaliado pelo Hopkins Verbal Learning Test em 4 meses após o tratamento em comparação com SRS sozinho (49% vs. 23%, p<0,05) 9. Em outros estudos, o desenvolvimento de metástases cerebrais subsequentes é um contribuinte significativo para o declínio cognitivo 2, 10-11. Em sobreviventes de longo prazo (≥ 12 meses), o declínio neurocognitivo irreversível foi relatado em até 11% dos pacientes tratados com WBRT convencional, embora este estudo tenha utilizado doses diárias de radiação ≥3 Gy por dia que não são mais de uso comum 12. O declínio da função cognitiva avaliado pelo mini exame do estado mental pode levar até 3 anos para se manifestar 2.

Uma extensa pesquisa investigou métodos para melhorar a eficácia do WBRT. Isso incluiu o aumento da dose de radiação, esquemas de radiação hiperfracionada e combinação de WBRT com terapia medicamentosa 13-16. Atualmente, o esquema de dose de radiação WBRT padrão é de 30 a 37,5 Gy em 10 a 15 frações. Uma abordagem promissora para melhorar o controle local e a sobrevida tem combinado WBRT com radiocirurgia estereotáxica para pacientes com 1 a 4 metástases 6, 17. Uma estratégia emergente para reduzir a toxicidade do WBRT é administrar cirurgia ou SRS isoladamente para pacientes com metástases cerebrais limitadas 4, 9. Embora isso resulte em um risco maior de recidiva cerebral, algumas dessas recorrências podem ser salvas com repetição de SRS e/ou WBRT. Para a maioria dos pacientes com metástases cerebrais que necessitam de WBRT, poucas pesquisas se concentraram em melhorar a proporção terapêutica de WBRT reduzindo sua toxicidade 18.

1.2 Justificativa para o direcionamento seletivo de metástases cerebrais em WBRT

Em geral, os oncologistas de radiação abordam os pacientes visando seletivamente o tumor macroscópico mais a margem para extensão microscópica e configuram a incerteza para a dose prescrita enquanto administram uma dose menor em áreas de risco subclínico 19. Esta estratégia é amplamente utilizada em tumores cerebrais, de cabeça e pescoço, pulmonares, gastrointestinais, mamários, ginecológicos, hematológicos e geniturinários. Em muitos centros, mais da metade dos pacientes são tratados com IMRT para melhorar a distribuição da dose para aumentar a eficácia e/ou reduzir a toxicidade. Apesar do papel fisiológico crítico desempenhado pelo cérebro não envolvido, a razão pela qual esse paradigma não foi estendido para WBRT provavelmente está relacionada ao mau prognóstico geral de pacientes com metástases cerebrais com uma sobrevida média de 4 meses 20. O direcionamento seletivo de metástases cerebrais requer mais esforço médico, físico e terapeuta de radiação e o investimento de recursos e custos de tratamento aumentados para essa população de pacientes pode ser injustificado, a menos que a melhor distribuição de dose se traduza em benefício clínico significativo. Na era do cuidado responsável, é necessário determinar a relação custo-eficácia de IMRT versus WBRT convencional.

A recente identificação de sobreviventes de longo prazo de câncer metastático tratados com terapias locais e sistêmicas mais eficazes está lentamente mudando essas atitudes 21-22. Existem subgrupos distintos de pacientes com metástases cerebrais com prognóstico mais razoável. Por exemplo, os pacientes do grupo 1 de análise de particionamento recursivo RTOG (RPA) têm uma sobrevida média de 7 meses 20. Pacientes com metástases cerebrais únicas submetidas a cirurgia seguida de WBRT têm uma sobrevida média de 10 meses 4. Um estudo recente do Japão classificou RTOG RPA classe II para Classe IIa, IIb e IIc com base na presença de fatores favoráveis, incluindo status de desempenho, número de tumores cerebrais, tumores primários controlados ou ativos e metástases extracranianas 23. A sobrevida para pacientes com RPA classe IIa, IIb e IIc foi de 16 a 20 meses, 8 meses e 4 a 5 meses, respectivamente, com sobreviventes de longo prazo em cada subgrupo.

Houve esforços preliminares para aplicar IMRT para melhorar a radiação cerebral total. Esse conceito foi proposto pela primeira vez por Kao et al em 2005 24. Duas linhas de pesquisa foram propostas. Uma abordagem é poupar seletivamente partes do cérebro que são críticas para a função neurocognitiva, como as células-tronco do hipocampo na zona subgranular 25. Essa abordagem foi amplamente testada por pesquisadores da Universidade de Wisconsin. O risco de metástases cerebrais na zona de esquiva do hipocampo é inferior a 5% 26-27. O RTOG 0933 é um estudo de fase II em andamento que testa o IMRT WBRT em uma dose total de 30 Gy em 10 frações, limitando a dose média da zona de prevenção do hipocampo a menos de 10 Gy 25. A principal crítica a essa abordagem é que a zona de esquiva do hipocampo é apenas uma das várias regiões do cérebro envolvidas no processamento e retenção da memória 28. Usando a técnica RTOG 0933, o tecido cerebral potencialmente funcional, incluindo o circuito límbico e a região das células-tronco neurais, receberá a dose prescrita completa, mesmo que não esteja clinicamente envolvido com metástases. Na pendência de um estudo mais aprofundado, esta abordagem permanece experimental e não deve ser realizada fora do contexto de ensaios clínicos controlados.

Uma segunda estratégia é aumentar seletivamente as áreas de doença macroscópica, ao mesmo tempo em que trata o cérebro não envolvido com doses padrão de radiação 24. Atualmente, essa estratégia está sendo testada em países com sistemas de saúde socializados, como Reino Unido e Canadá, como uma alternativa custo-efetiva ao reforço da radiocirurgia estereotáxica. Um relatório publicado na Inglaterra relatou a viabilidade de tratar tumores grosseiros em 40 Gy em 10 frações enquanto trata o cérebro não envolvido em 30 Gy em 10 frações 29.

Uma terceira aplicação da radiação cerebral total é a preservação seletiva do couro cabeludo 30. O alvo clínico é todo o cérebro, mas a radiação não intencional no couro cabeludo pode resultar em alopecia temporária ou permanente. Devido à distribuição de dose do WBRT convencional, o vértice do couro cabeludo recebe uma dose particularmente alta. Trabalhos preliminares sugerem que a IMRT pode limitar a dose média no couro cabeludo para 16 a 18 Gy e essas doses reduzidas podem encurtar a duração da alopecia temporária e possivelmente reduzir o risco de alopecia permanente 30-32.

Uma estratégia final ainda não foi explorada. Em vez de aumentar a dose de radiação nos tumores cerebrais identificados, podemos reduzir a dose no cérebro não envolvido para reduzir os efeitos colaterais agudos e de longo prazo. No cenário de WBRT profilático para câncer de pulmão de células pequenas e não pequenas, doses de radiação mais baixas de 25 a 30 Gy em frações de 10 a 15 são consideradas tratamento padrão 33-35. Em um estudo randomizado de irradiação craniana profilática para câncer de pulmão de pequenas células, não houve evidência de melhor controle da doença com 36 Gy vs. 25 Gy 34. Com exceção de um único relatório demonstrando efeitos sutis na função neurocognitiva conforme avaliado pelo Hopkins Verbal Learning Test, há pouca evidência de que WBRT para 25 a 30 Gy em frações de 10 a 15 resulte em declínio neurocognitivo com WBRT profilático versus observação em múltiplos randomizados ensaios controlados 35-36. Doses mais altas de WBRT mostraram reduzir a função da memória verbal 37. Além disso, há dados robustos de estudos randomizados que demonstram reprodutivelmente uma redução significativa na incidência de metástases cerebrais subsequentes em regiões do cérebro sem massa dominante apreciável na ressonância magnética antes do tratamento 33, 35, 38. Uma desvantagem teórica de limitar o WBRT a 30 Gy em 15 frações é que essa dose pode ser inadequada para prevenir a recidiva em tumores relativamente radiorresistentes. No entanto, como discutido anteriormente, alguns investigadores estão agora administrando 0 Gy em locais não envolvidos, adiando o WBRT devido a preocupações de toxicidade 11.

1.3 Viabilidade de evitar seletivamente cérebro e couro cabeludo não envolvidos durante IMRT

Com base nesse corpo de evidências publicadas, começamos a utilizar IMRT para pacientes selecionados com metástases cerebrais em junho de 2012. Nossos objetivos de planejamento são fornecer 37,5 Gy em 15 frações para o(s) tumor(es) bruto(s) + margem de 5 mm, limitando a dose de radiação a 30 Gy. Um objetivo secundário é limitar a dose média no couro cabeludo a 16 a 18 Gy. Nenhum esforço foi feito para alcançar a preservação adicional das células-tronco do hipocampo, uma vez que dados definitivos demonstrando um benefício ainda não foram publicados. Com base na viabilidade e experiência preliminar promissora, propomos um estudo prospectivo randomizado para determinar se há benefícios significativos para WBRT entregue via IMRT.

1.4 Função Neurocognitiva e Avaliação da Qualidade de Vida

Embora testes neurocognitivos mais extensos e sensíveis, como o Hopkins Verbal Learning Test, estejam disponíveis, no contexto dos recursos disponíveis para um programa hospitalar comunitário de alta qualidade, limitaremos nossa avaliação da função neurocognitiva a mini-exames seriados do estado mental. O mini-exame do estado mental (MMSE) é a medida global do estado mental mais amplamente utilizada em ambientes médicos e requer menos de 10 minutos para ser concluído. Esta ferramenta de avaliação foi extensivamente validada em quase 2.000 pacientes com tumores cerebrais tratados em protocolos RTOG 39.

A qualidade de vida será avaliada usando o EORTC QLQ - BN20, que é uma pesquisa amplamente validada de uma página relatada pelo paciente com 20 perguntas. O EORTC-QLQ-BN20 é projetado para uso com pacientes submetidos a quimioterapia ou radioterapia e é composto por 20 questões que avaliam distúrbios visuais, disfunção motora, déficit de comunicação, vários sintomas de doenças (por exemplo, dores de cabeça e convulsões), toxicidades do tratamento (por exemplo, cabelo perda) e incerteza futura. O EORTC QLQ - BN20 possui propriedades psicométricas robustas resultantes de testes rigorosos, desenvolvimento e validade externa 40.

Dentro de 2 semanas antes do WBRT, todos os pacientes serão submetidos a uma avaliação inicial da qualidade de vida.

Após a conclusão do WBRT, todos os pacientes serão submetidos a avaliações de qualidade de vida a cada 3 meses durante 6 meses e depois a cada 4 meses após a radioterapia cerebral total. As avaliações de qualidade de vida serão pontuadas por um revisor cego para evitar possíveis vieses.

1.5 Resumo

Em resumo, evidências pré-clínicas e clínicas sugerem que a dose de radiação recebida por partes não envolvidas do cérebro durante WBRT desempenha um papel crítico em causar alopecia induzida por radiação e declínio neurocognitivo sem melhorar a sobrevida. Dados extensos de ensaios randomizados sugerem um benefício na redução da recidiva cerebral do tratamento eletivo do cérebro não envolvido. Embora outras abordagens estejam sendo buscadas, reduzir a dose de radiação para os níveis utilizados para irradiação craniana profilática é uma alternativa atraente ao WBRT convencional que irradia não especificamente todo o cérebro ou elimina completamente o WBRT. Nossa hipótese é que IMRT-WBRT reduzirá a incidência e a duração da alopecia, reduzindo a incidência de déficit neurocognitivo para os níveis aceitáveis ​​observados na irradiação craniana profilática.