Fase II forsøg med konventionel versus IMRT strålebehandling af hele hjernen for hjernemetastaser

SKEMA For patienter med MR-bevis for hjernemetastase inden for 1 måned før registrering

Før behandlingsstart Bekræftelse af patientens forsikringsdækning før modtagelse af undersøgelsesrelaterede procedurer for at sikre, at behandling med IMRT ikke vil blive nægtet.

Stråleterapi

1. MR med Fused CT Simulation
2. Neurokognitiv funktionstest
3. Livskvalitetsvurdering

Arm 1 Helhjernestrålebehandling leveret via IMRT (37,5 Gy til hjernetumorerne, 30 Gy til den ikke-involverede hjerne i 15 fraktioner), middeldosis på mindre end 18 Gy til hovedbunden

Arm 2 Konventionel strålebehandling af hele hjernen (37,5 Gy til hjernetumorer og ikke-involveret hjerne i 15 fraktioner)

Patientpopulation: (Se afsnit 3.0 for berettigelse) Mindst én radiologisk diagnosticeret hjernemetastase forbundet med en histologisk bevist diagnose af en ikke-hæmatopoietisk malignitet. Patienter skal klassificeres som RTOG RPA klasse I eller RPA klasse II

1.0 INTRODUKTION

1.1 Bivirkninger af strålebehandling af hele hjernen (WBRT)

Helhjernestrålebehandling (WBRT) er fortsat standardbehandlingsmetoden for patienter med flere hjernemetastaser. WBRT har vist sig at opnå hurtig lindring af neurologiske symptomer og forbedrer den samlede overlevelse sammenlignet med kortikosteroider alene for patienter med multiple hjernemetastaser 1. Derudover har adjuverende WBRT vist sig at forbedre lokal kontrol og tid til neurokognitiv funktionsnedgang hos patienter med begrænsede (1 til 4) hjernemetastaser, der behandles med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi 2-4. På trods af betydelige tekniske fremskridt inden for strålingslevering og øget overlevelse i tumorer, der viser følsomhed over for systemiske terapier, har konventionel WBRT ikke ændret sig væsentligt i de sidste 50 år 5. Konventionel WBRT tolereres generelt godt, bortset fra alopeci, træthed og kortsigtet neurokognitiv tilbagegang hos patienter med kort forventet levetid (≤ 6 måneder) 6-8. I et nyligt randomiseret forsøg hos MD Anderson øgede WBRT efter SRS risikoen for neurokognitiv tilbagegang ≥ 5 point som vurderet ved Hopkins Verbal Learning Test 4 måneder efter behandling sammenlignet med SRS alene (49 % vs. 23 %, p<0,05) 9. I andre undersøgelser er udvikling af efterfølgende hjernemetastaser en væsentlig bidragyder til kognitiv tilbagegang 2, 10-11. Hos langtidsoverlevere (≥ 12 måneder) er irreversibelt neurokognitivt fald blevet rapporteret hos op til 11 % af patienterne behandlet med konventionel WBRT, selvom denne undersøgelse anvendte daglige stråledoser ≥3 Gy pr. dag, som ikke længere er almindeligt anvendt 12. Nedgangen i kognitiv funktion vurderet ved minimental statusundersøgelse kan tage op til 3 år at manifestere 2.

Omfattende forskning har undersøgt metoder til at forbedre effektiviteten af ​​WBRT. Dette omfattede at øge stråledosen, hyperfraktionerede stråleskemaer og kombinere WBRT med lægemiddelbehandling 13-16. I øjeblikket er standard WBRT-stråledosisskemaet 30 til 37,5 Gy i 10 til 15 fraktioner. En lovende tilgang til at forbedre lokal kontrol og overlevelse har været at kombinere WBRT med stereotaktisk radiokirurgi for patienter med 1 til 4 metastaser 6, 17. En ny strategi for at reducere toksiciteten af ​​WBRT er at administrere kirurgi eller SRS alene for patienter med begrænsede hjernemetastaser 4, 9. Selvom dette resulterer i en højere risiko for hjernetilbagefald, kan nogle af disse gentagelser reddes med gentagen SRS og/eller WBRT. For størstedelen af ​​patienter med hjernemetastaser, som kræver WBRT, har lidt forskning fokuseret på at forbedre det terapeutiske forhold mellem WBRT ved at reducere dets toksicitet 18.

1.2 Begrundelse for selektiv målretning af hjernemetastaser i WBRT

Generelt henvender stråleonkologer sig til patienter ved selektivt at målrette bruttotumoren plus margen for mikroskopisk forlængelse og opsætningsusikkerhed til den receptpligtige dosis, mens de administrerer en lavere dosis til områder med subklinisk risiko 19. Denne strategi anvendes i vid udstrækning i hjerne-, hoved- og hals-, lunge-, mave-tarm-, bryst-, gynækologiske, hæmatologiske og genitourinære tumorer. I mange centre behandles over halvdelen af ​​patienterne med IMRT for at forbedre dosisfordelinger for at øge effektiviteten og/eller reducere toksiciteten. På trods af den kritiske fysiologiske rolle, som den uinvolverede hjerne spiller, er grunden til, at dette paradigme ikke er blevet udvidet til WBRT, sandsynligvis relateret til den generelle dårlige prognose for patienter med hjernemetastaser med en median overlevelse på 4 måneder 20. Selektiv målretning af hjernemetastaser kræver mere indsats fra læger, fysikere og stråleterapeuter, og investering af øgede ressourcer og omkostninger til behandling for denne patientpopulation kan være uberettiget, medmindre den forbedrede dosisfordeling udmønter sig i betydelig klinisk fordel. I en tid med ansvarlig pleje er det nødvendigt at bestemme omkostningseffektiviteten af ​​IMRT i forhold til konventionel WBRT.

Den nylige identifikation af langtidsoverlevere af metastatisk cancer behandlet med mere effektive lokale og systemiske terapier ændrer langsomt disse holdninger 21-22. Der er forskellige undergrupper af patienter med hjernemetastaser med en mere rimelig prognose. For eksempel har RTOG rekursiv partitioneringsanalyse (RPA) gruppe 1 patienter en median overlevelse på 7 måneder 20. Patienter med enkelthjernemetastaser, der skal opereres efterfulgt af WBRT, har en median overlevelse på 10 måneder 4. En nylig undersøgelse fra Japan klassificerede yderligere RTOG RPA klasse II til Klasse IIa, IIb og IIc baseret på tilstedeværelsen af ​​gunstige faktorer, herunder præstationsstatus, antal af hjernetumorer, primærtumorkontrollerede eller aktive og ekstrakranielle metastaser 23. Overlevelse for patienter med RPA klasse IIa, IIb og IIc var henholdsvis 16 til 20 måneder, 8 måneder og 4 til 5 måneder med langtidsoverlevere i hver undergruppe.

Der har været indledende bestræbelser på at anvende IMRT for at forbedre helhjernestråling. Dette koncept blev først foreslået af Kao et al i 2005 24. Der blev foreslået to forskningsmuligheder. En tilgang er selektivt at spare dele af hjernen, der er kritiske for neurokognitiv funktion, såsom hippocampus stamceller i den subgranulære zone 25. Denne tilgang er blevet grundigt testet af efterforskere ved University of Wisconsin. Risikoen for hjernemetastaser i hippocampus-undgåelseszonen er mindre end 5% 26-27. RTOG 0933 er et igangværende fase II-forsøg, der tester IMRT WBRT til en samlet dosis på 30 Gy i 10 fraktioner, mens den gennemsnitlige hippocampale undgåelseszonedosis begrænses til mindre end 10 Gy 25. Den største kritik af denne tilgang er, at hippocampus-undgåelseszonen kun er en af ​​flere regioner i hjernen, der er involveret i hukommelsesbehandling og -retention 28. Ved at bruge RTOG 0933-teknikken vil potentielt funktionelt hjernevæv, herunder det limbiske kredsløb og neurale stamcelleregion, modtage den fulde receptpligtige dosis, selvom det er klinisk uinvolveret med metastaser. I afventning af yderligere undersøgelse forbliver denne tilgang eksperimentel og bør ikke udføres uden for rammerne af kontrollerede kliniske forsøg.

En anden strategi er selektivt at øge områder med alvorlig sygdom og samtidig behandle den uinvolverede hjerne med standard strålingsdoser 24. Denne strategi er i øjeblikket ved at blive afprøvet i lande med socialiserede sundhedssystemer såsom Storbritannien og Canada som et omkostningseffektivt alternativ til stereotaktisk radiokirurgi-boost. En offentliggjort rapport fra England rapporterede muligheden for at behandle grove tumorer til 40 Gy i 10 fraktioner, mens den ikke-involverede hjerne behandles til 30 Gy i 10 fraktioner 29.

En tredje anvendelse af helhjernestråling er selektiv besparelse af hovedbunden 30. Det kliniske mål er hele hjernen, men utilsigtet stråling til hovedbunden kan resultere i midlertidig eller permanent alopeci. På grund af dosisfordelingen af ​​konventionel WBRT får hovedbundens toppunkt en særlig høj dosis. Foreløbigt arbejde tyder på, at IMRT kan begrænse den gennemsnitlige hovedbundsdosis til 16 til 18 Gy, og disse reducerede doser kan forkorte varigheden af ​​midlertidig alopeci og muligvis reducere risikoen for permanent alopeci 30-32.

En endelig strategi er endnu ikke undersøgt. I stedet for at øge dosis af stråling til de identificerede hjernetumorer, kan vi reducere dosen til den uinvolverede hjerne for at reducere akutte og langsigtede bivirkninger. I forbindelse med profylaktisk WBRT til småcellet og ikke-småcellet lungecancer betragtes lavere stråledoser på 25 til 30 Gy i 10 til 15 fraktioner som standardbehandling 33-35. I et randomiseret forsøg med profylaktisk kraniebestråling for småcellet lungecancer var der ingen tegn på forbedret sygdomskontrol med 36 Gy vs. 25 Gy 34. Med undtagelse af en enkelt rapport, der demonstrerer subtile effekter på neurokognitiv funktion som vurderet af Hopkins Verbal Learning Test, er der kun få beviser for, at WBRT til 25 til 30 Gy i 10 til 15 fraktioner resulterer i neurokognitiv tilbagegang med profylaktisk WBRT vs. observation i multiple randomiserede kontrollerede forsøg 35-36. Højere doser af WBRT har vist sig at reducere verbal hukommelsesfunktion 37. Derudover er der robuste data fra randomiserede forsøg, der reproducerbart viser en signifikant reduktion i forekomsten af ​​efterfølgende hjernemetastaser i områder af hjernen uden nogen mærkbar dominerende masse på MR før behandling 33, 35, 38. En teoretisk ulempe ved at begrænse WBRT til 30 Gy i 15 fraktioner er, at denne dosis kan være utilstrækkelig til at forhindre tilbagefald i relativt radioresistente tumorer. Men som diskuteret tidligere, administrerer nogle efterforskere nu 0 Gy til ikke-involverede steder ved at udskyde WBRT på grund af bekymringer om toksicitet 11.

1.3 Mulighed for selektiv undgåelse af uinvolveret hjerne og hovedbund under IMRT

Baseret på denne mængde offentliggjorte beviser begyndte vi at bruge IMRT til udvalgte patienter med hjernemetastaser i juni 2012. Vores planlægningsmål er at levere 37,5 Gy i 15 fraktioner til bruttotumor(er) + 5 mm margin, mens strålingsdosis begrænses til 30 Gy. Et sekundært mål er at begrænse den gennemsnitlige hovedbundsdosis til 16 til 18 Gy. Der blev ikke gjort nogen indsats for at opnå yderligere sparing af hippocampus stamceller, da endelige data, der viser en fordel, endnu ikke er blevet offentliggjort. Baseret på gennemførligheden og lovende foreløbige erfaringer foreslår vi et prospektivt randomiseret forsøg for at afgøre, om der er betydelige fordele for WBRT leveret via IMRT.

1.4 Neurokognitiv funktion og livskvalitetsvurdering

Selvom mere omfattende og følsomme neurokognitive tests såsom Hopkins Verbal Learning Test er tilgængelige, vil vi i forbindelse med ressourcer til rådighed for et højkvalitets samfundshospitalprogram begrænse vores neurokognitive funktionsvurdering til serielle mini-mental statusundersøgelser. Mini-mental status undersøgelse (MMSE) er det mest udbredte globale mentale statusmål i medicinske omgivelser og tager mindre end 10 minutter at gennemføre. Dette vurderingsværktøj er blevet omfattende valideret hos næsten 2.000 patienter med hjernetumorer behandlet på RTOG-protokoller 39.

Livskvalitet vil blive vurderet ved hjælp af EORTC QLQ - BN20, som er en omfattende valideret én-sides patientrapporteret undersøgelse med 20 spørgsmål. EORTC-QLQ-BN20 er designet til brug med patienter, der gennemgår kemoterapi eller strålebehandling, og er sammensat af 20 spørgsmål, der vurderer synsforstyrrelser, motorisk dysfunktion, kommunikationsmangel, forskellige sygdomssymptomer (f.eks. hovedpine og anfald), behandlingstoksiciteter (f.eks. hår). tab) og fremtidig usikkerhed. EORTC QLQ - BN20 har robuste psykometriske egenskaber som følge af streng test, udvikling og ekstern validitet 40.

Inden for 2 uger før WBRT vil alle patienter gennemgå en baseline livskvalitetsvurdering.

Efter afslutning af WBRT vil alle patienter gennemgå livskvalitetsvurderinger hver 3. måned i 6 måneder og derefter hver 4. måned efter helhjernestrålebehandling. Livskvalitetsvurderinger vil blive bedømt af en blindet anmelder for at undgå potentiel bias.

1.5 Resumé

Sammenfattende tyder prækliniske og kliniske beviser på, at strålingsdosis modtaget af ikke-involverede dele af hjernen under WBRT spiller en kritisk rolle i at forårsage strålingsinduceret alopeci og neurokognitiv tilbagegang uden at forbedre overlevelsen. Omfattende data fra randomiserede forsøg tyder på en fordel i reduceret hjernetilbagefald fra elektiv behandling af ikke-involveret hjerne. Selvom andre tilgange forfølges, er reduktion af strålingsdosis til niveauer, der anvendes til profylaktisk kraniebestråling, et attraktivt alternativ til konventionel WBRT, der ikke-specifikt bestråler hele hjernen eller helt eliminerer WBRT. Vi antager, at IMRT-WBRT vil reducere forekomsten og varigheden af ​​alopeci og samtidig reducere forekomsten af ​​neurokognitivt underskud til de acceptable niveauer, der observeres ved profylaktisk kraniebestråling.