Faza II badania konwencjonalnej radioterapii całego mózgu w porównaniu z IMRT w leczeniu przerzutów do mózgu

SCHEMAT Dla pacjentów, u których badanie MRI wykazało przerzuty do mózgu w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją

Przed rozpoczęciem leczenia Potwierdzenie ubezpieczenia pacjenta przed poddaniem się procedurom związanym z badaniem, aby upewnić się, że leczenie IMRT nie zostanie odrzucone.

Radioterapia

1. MRI z symulacją Fused CT
2. Testowanie funkcji neurokognitywnych
3. Ocena jakości życia

Ramię 1 Radioterapia całego mózgu dostarczana przez IMRT (37,5 Gy na guzy mózgu, 30 Gy na niezajęty mózg w 15 frakcjach), średnia dawka poniżej 18 Gy na skórę głowy

Ramię 2 Konwencjonalna radioterapia całego mózgu (37,5 Gy na guzy mózgu i niezajęty mózg w 15 frakcjach)

Populacja pacjentów: (Kwalifikowalność patrz Część 3.0) Co najmniej jeden zdiagnozowany radiologicznie przerzut do mózgu związany z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem nowotworu niehematopoetycznego. Pacjenci muszą być sklasyfikowani jako RTOG RPA klasy I lub RPA klasy II

1.0 WPROWADZENIE

1.1 Działania niepożądane radioterapii całego mózgu (WBRT)

Radioterapia całego mózgu (WBRT) pozostaje standardową metodą leczenia pacjentów z licznymi przerzutami do mózgu. Wykazano, że WBRT pozwala na szybkie złagodzenie objawów neurologicznych i poprawia przeżycie całkowite w porównaniu z samymi kortykosteroidami u pacjentów z mnogimi przerzutami do mózgu 1. Ponadto wykazano, że adjuwantowa WBRT poprawia kontrolę miejscową i czas do pogorszenia funkcji neurokognitywnych u pacjentów z ograniczonymi (1 do 4) przerzutami do mózgu, leczonych chirurgicznie lub radiochirurgią stereotaktyczną 2-4. Pomimo znacznych postępów technicznych w dostarczaniu promieniowania i zwiększonej przeżywalności w guzach, które wykazują wrażliwość na terapie systemowe, konwencjonalna WBRT nie uległa istotnej zmianie w ciągu ostatnich 50 lat 5. Konwencjonalna WBRT jest ogólnie dobrze tolerowana, z wyjątkiem łysienia, zmęczenia i krótkotrwałego pogorszenia funkcji neurokognitywnych u pacjentów z krótką oczekiwaną długością życia (≤ 6 miesięcy) 6-8. W niedawnym randomizowanym badaniu w MD Anderson, WBRT po SRS zwiększyło ryzyko pogorszenia funkcji neurokognitywnych o ≥ 5 punktów, oceniane za pomocą testu Hopkins Verbal Learning Test po 4 miesiącach od leczenia, w porównaniu z samą SRS (49% vs. 23%, p<0,05) 9. W innych badaniach rozwój kolejnych przerzutów do mózgu jest istotną przyczyną pogorszenia funkcji poznawczych 2, 10-11. U osób, które przeżyły przez długi czas (≥ 12 miesięcy), nieodwracalne pogorszenie funkcji neurokognitywnych odnotowano u nawet 11% pacjentów leczonych konwencjonalną WBRT, chociaż w tym badaniu stosowano dzienne dawki promieniowania ≥ 3 Gy dziennie, które nie są już powszechnie stosowane 12. Pogorszenie funkcji poznawczych oceniane za pomocą minibadania stanu psychicznego może ujawnić się dopiero po 3 latach 2.

W szeroko zakrojonych badaniach zbadano metody poprawy skuteczności WBRT. Obejmowało to zwiększenie dawki promieniowania, hiperfrakcjonowane schematy napromieniania i łączenie WBRT z farmakoterapią 13-16. Obecnie standardowy schemat dawek promieniowania WBRT wynosi od 30 do 37,5 Gy w 10 do 15 frakcjach. Obiecującym podejściem do poprawy kontroli miejscowej i przeżycia jest połączenie WBRT z radiochirurgią stereotaktyczną u pacjentów z 1 do 4 przerzutami 6, 17. Pojawiającą się strategią zmniejszania toksyczności WBRT jest podawanie samego zabiegu chirurgicznego lub SRS pacjentom z ograniczonymi przerzutami do mózgu 4, 9. Chociaż powoduje to większe ryzyko nawrotu mózgu, niektóre z tych nawrotów można uratować za pomocą powtórnego SRS i/lub WBRT. W przypadku większości pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy wymagają WBRT, niewiele badań koncentrowało się na poprawie współczynnika terapeutycznego WBRT poprzez zmniejszenie jej toksyczności 18.

1.2 Uzasadnienie selektywnego celowania w przerzuty do mózgu w WBRT

Ogólnie rzecz biorąc, onkolodzy zajmujący się radioterapią podchodzą do pacjentów, selektywnie celując w wielkość guza plus margines mikroskopowego rozszerzenia i niepewność konfiguracji dawki przepisanej, jednocześnie podając niższą dawkę w obszary ryzyka subklinicznego 19. Ta strategia jest szeroko stosowana w nowotworach mózgu, głowy i szyi, płuc, przewodu pokarmowego, piersi, ginekologicznych, hematologicznych i moczowo-płciowych. W wielu ośrodkach ponad połowa pacjentów jest leczona IMRT w celu poprawy rozkładu dawek w celu zwiększenia skuteczności i/lub zmniejszenia toksyczności. Pomimo krytycznej fizjologicznej roli, jaką odgrywa niezajęty mózg, powodem, dla którego ten paradygmat nie został rozszerzony na WBRT, jest prawdopodobnie związane z ogólnie złym rokowaniem pacjentów z przerzutami do mózgu, z medianą przeżycia wynoszącą 4 miesiące 20. Selektywne celowanie w przerzuty do mózgu wymaga większego wysiłku lekarza, fizyka i radioterapeuty, a inwestycja zwiększonych zasobów i kosztów leczenia tej populacji pacjentów może być nieuzasadniona, chyba że poprawiony rozkład dawki przełoży się na znaczące korzyści kliniczne. W dobie odpowiedzialnej opieki konieczne jest określenie opłacalności IMRT w porównaniu z konwencjonalnym WBRT.

Niedawna identyfikacja długoterminowych osób, które przeżyły raka z przerzutami, leczonych skuteczniejszymi terapiami miejscowymi i ogólnoustrojowymi, powoli zmienia te postawy 21-22. Istnieją odrębne podgrupy pacjentów z przerzutami do mózgu o bardziej rozsądnym rokowaniu. Na przykład pacjenci z grupy 1 z rekurencyjną analizą podziału (RPA) RTOG mają medianę przeżycia wynoszącą 7 miesięcy 20. Mediana przeżycia pacjentów z pojedynczymi przerzutami do mózgu, po których poddano WBRT, wynosi 10 miesięcy. guzy mózgu, guz pierwotny kontrolowany lub aktywny i przerzuty pozaczaszkowe 23. Przeżycie pacjentów z RPA klasy IIa, IIb i IIc wynosiło odpowiednio 16 do 20 miesięcy, 8 miesięcy i 4 do 5 miesięcy z długoterminowymi przeżyciami w każdej podgrupie.

Podjęto wstępne wysiłki w celu zastosowania IMRT w celu poprawy promieniowania całego mózgu. Koncepcja ta została po raz pierwszy zaproponowana przez Kao i wsp. w 2005 roku 24. Zaproponowano dwa kierunki badań. Jednym ze sposobów jest selektywne oszczędzanie części mózgu, które są krytyczne dla funkcji neurokognitywnych, takich jak komórki macierzyste hipokampa w strefie podziarnistej 25. Podejście to zostało gruntownie przetestowane przez badaczy z University of Wisconsin. Ryzyko przerzutów do mózgu w strefie unikania hipokampa jest mniejsze niż 5% 26-27. RTOG 0933 jest trwającym badaniem fazy II oceniającym IMRT WBRT do całkowitej dawki 30 Gy w 10 frakcjach przy jednoczesnym ograniczeniu średniej dawki strefy unikania w hipokampie do mniej niż 10 Gy 25. Główną krytyką tego podejścia jest to, że hipokampowa strefa unikania jest tylko jednym z kilku obszarów mózgu zaangażowanych w przetwarzanie i zatrzymywanie pamięci 28. Stosując technikę RTOG 0933, potencjalnie funkcjonalna tkanka mózgowa, w tym obwód limbiczny i obszar nerwowych komórek macierzystych, otrzyma pełną zalecaną dawkę, nawet jeśli klinicznie nie ma przerzutów. W oczekiwaniu na dalsze badania podejście to pozostaje eksperymentalne i nie powinno być stosowane poza kontekstem kontrolowanych badań klinicznych.

Drugą strategią jest selektywne wzmacnianie obszarów poważnej choroby, przy jednoczesnym leczeniu niezajętego mózgu standardowymi dawkami promieniowania 24. Strategia ta jest obecnie testowana w krajach o uspołecznionych systemach opieki zdrowotnej, takich jak Wielka Brytania i Kanada, jako opłacalna alternatywa dla wzmocnienia radiochirurgii stereotaktycznej. W opublikowanym raporcie z Anglii podano możliwość leczenia guzów makroskopowych 40 Gy w 10 frakcjach, podczas gdy niezajęty mózg dawką 30 Gy w 10 frakcjach 29.

Trzecim zastosowaniem promieniowania całego mózgu jest selektywne oszczędzanie skóry głowy 30. Celem klinicznym jest cały mózg, ale niezamierzone promieniowanie na skórę głowy może spowodować tymczasowe lub trwałe łysienie. Ze względu na dystrybucję dawki konwencjonalnego WBRT, wierzchołek skóry głowy otrzymuje szczególnie wysoką dawkę. Wstępne prace sugerują, że IMRT może ograniczyć średnią dawkę na skórę głowy do 16 do 18 Gy, a te zmniejszone dawki mogą skrócić czas trwania tymczasowego łysienia i prawdopodobnie zmniejszyć ryzyko trwałego łysienia 30-32.

Ostateczna strategia nie została jeszcze zbadana. Zamiast zwiększać dawkę promieniowania dla zidentyfikowanych guzów mózgu, możemy zmniejszyć dawkę dla niezajętego mózgu, aby zmniejszyć ostre i długoterminowe skutki uboczne. W przypadku profilaktycznej WBRT drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca za standardowe leczenie uważa się mniejsze dawki promieniowania 25–30 Gy w 10–15 frakcjach33-35. W randomizowanym badaniu dotyczącym profilaktycznego naświetlania czaszki w przypadku drobnokomórkowego raka płuca nie wykazano poprawy kontroli choroby przy zastosowaniu dawki 36 Gy w porównaniu z dawką 25 Gy 34. Z wyjątkiem pojedynczego doniesienia wykazującego subtelny wpływ na funkcje neurokognitywne oceniane za pomocą testu Hopkins Verbal Learning Test, istnieje niewiele dowodów na to, że WBRT do 25 do 30 Gy w 10 do 15 frakcjach powoduje pogorszenie funkcji neurokognitywnych przy profilaktycznym WBRT w porównaniu z obserwacją w wielu randomizowanych próby kontrolowane 35-36. Wykazano, że wyższe dawki WBRT zmniejszają funkcję pamięci werbalnej 37. Ponadto istnieją solidne dane z randomizowanych badań, które w sposób powtarzalny wykazują znaczące zmniejszenie częstości występowania kolejnych przerzutów do mózgu w obszarach mózgu bez dominującej masy zauważalnej w MRI przed leczeniem 33, 35, 38. Teoretyczną wadą ograniczenia WBRT do 30 Gy w 15 frakcjach jest to, że dawka ta może być niewystarczająca, aby zapobiec nawrotom guzów stosunkowo opornych na promieniowanie. Jednak, jak omówiono wcześniej, niektórzy badacze podają obecnie 0 Gy w miejsca niezaangażowane, odkładając WBRT ze względu na obawy związane z toksycznością 11.

1.3 Wykonalność selektywnego unikania niezajętego mózgu i skóry głowy podczas IMRT

Na podstawie tych opublikowanych dowodów w czerwcu 2012 roku zaczęliśmy stosować IMRT u wybranych pacjentów z przerzutami do mózgu. Naszym celem planistycznym jest dostarczenie 37,5 Gy w 15 frakcjach do guza(ów) makroskopowego + 5 mm marginesu przy jednoczesnym ograniczeniu dawki promieniowania do 30 Gy. Drugim celem jest ograniczenie średniej dawki na skórę głowy do 16-18 Gy. Nie podjęto żadnych wysiłków w celu uzyskania dodatkowej oszczędności komórek macierzystych hipokampa, ponieważ nie opublikowano jeszcze ostatecznych danych wykazujących korzyści. Opierając się na wykonalności i obiecujących wstępnych doświadczeniach, proponujemy prospektywne badanie z randomizacją w celu ustalenia, czy istnieją znaczące korzyści z WBRT dostarczanej za pośrednictwem IMRT.

1.4 Funkcje neuropoznawcze i ocena jakości życia

Chociaż dostępne są bardziej obszerne i czułe testy neurokognitywne, takie jak test uczenia się werbalnego Hopkinsa, w kontekście zasobów dostępnych dla wysokiej jakości programu szpitali społecznościowych ograniczymy naszą ocenę funkcji neurokognitywnych do seryjnych mini-badań stanu psychicznego. Badanie stanu psychicznego (MMSE) jest najczęściej stosowaną globalną miarą stanu psychicznego w placówkach medycznych i wymaga mniej niż 10 minut. To narzędzie oceny zostało gruntownie zweryfikowane u prawie 2000 pacjentów z guzami mózgu leczonych według protokołów RTOG 39.

Jakość życia zostanie oceniona za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ - BN20, który jest obszernie zweryfikowaną jednostronicową ankietą składającą się z 20 pytań. EORTC-QLQ-BN20 jest przeznaczony do stosowania u pacjentów poddawanych chemioterapii lub radioterapii i składa się z 20 pytań oceniających zaburzenia widzenia, dysfunkcje ruchowe, deficyt komunikacji, różne objawy chorobowe (np. strata) oraz niepewność co do przyszłości. EORTC QLQ - BN20 ma solidne właściwości psychometryczne wynikające z rygorystycznych testów, rozwoju i trafności zewnętrznej 40.

W ciągu 2 tygodni przed WBRT wszyscy pacjenci zostaną poddani podstawowej ocenie jakości życia.

Po zakończeniu WBRT wszyscy pacjenci będą poddawani ocenie jakości życia co 3 miesiące przez 6 miesięcy, a następnie co 4 miesiące po radioterapii całego mózgu. Oceny jakości życia będą oceniane przez zaślepionych recenzentów, aby uniknąć potencjalnej stronniczości.

1.5 Podsumowanie

Podsumowując, dowody przedkliniczne i kliniczne sugerują, że dawka promieniowania otrzymana przez niezajęte części mózgu podczas WBRT odgrywa kluczową rolę w wywoływaniu łysienia wywołanego promieniowaniem i pogorszenia funkcji neurokognitywnych bez poprawy przeżycia. Obszerne dane z randomizowanych badań sugerują korzyści w postaci zmniejszenia nawrotów mózgowych z planowego leczenia niezajętego mózgu. Chociaż poszukiwane są inne podejścia, zmniejszenie dawki promieniowania do poziomów stosowanych do profilaktycznego napromieniania czaszki jest atrakcyjną alternatywą dla konwencjonalnej WBRT, która nieswoiście napromienia cały mózg lub całkowicie eliminuje WBRT. Stawiamy hipotezę, że IMRT-WBRT zmniejszy częstość występowania i czas trwania łysienia, jednocześnie zmniejszając częstość występowania deficytu neurokognitywnego do akceptowalnego poziomu obserwowanego w profilaktycznym naświetlaniu czaszki.