Phase-II-Studie zur konventionellen vs. IMRT-Ganzhirnstrahlentherapie bei Hirnmetastasen

SCHEMA Für Patienten mit MRT-Nachweis von Hirnmetastasen innerhalb von 1 Monat vor der Registrierung

Vor Beginn der Behandlung Bestätigung des Versicherungsschutzes des Patienten vor Erhalt studienbezogener Verfahren, um sicherzustellen, dass die Behandlung mit IMRT nicht verweigert wird.

Strahlentherapie

1. MRT mit Fused-CT-Simulation
2. Neurokognitive Funktionsprüfung
3. Bewertung der Lebensqualität

Arm 1 Ganzhirn-Strahlentherapie über IMRT (37,5 Gy an den Hirntumoren, 30 Gy an das unbeteiligte Gehirn in 15 Fraktionen), mittlere Dosis von weniger als 18 Gy an der Kopfhaut

Arm 2 Konventionelle Ganzhirnstrahlentherapie (37,5 Gy an den Hirntumoren und unbeteiligtem Gehirn in 15 Fraktionen)

Patientenpopulation: (Zur Eignung siehe Abschnitt 3.0) Mindestens eine radiologisch diagnostizierte Hirnmetastase in Verbindung mit einer histologisch gesicherten Diagnose einer nichthämatopoetischen Malignität. Die Patienten müssen als RTOG-RPA-Klasse I oder RPA-Klasse II eingestuft werden

1.0 EINFÜHRUNG

1.1 Nebenwirkungen der Ganzhirnbestrahlung (WBRT)

Die Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) bleibt der Standardbehandlungsansatz für Patienten mit multiplen Hirnmetastasen. Es wurde gezeigt, dass WBRT eine schnelle Linderung neurologischer Symptome erzielt und das Gesamtüberleben im Vergleich zu Kortikosteroiden allein bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen verbessert 1. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die adjuvante WBRT die lokale Kontrolle und die Zeit bis zum Rückgang der neurokognitiven Funktion bei Patienten mit begrenzten (1 bis 4) Hirnmetastasen, die mit einer Operation oder stereotaktischen Radiochirurgie behandelt werden, verbessert 2-4. Trotz erheblicher technischer Fortschritte bei der Bestrahlung und einer erhöhten Überlebensrate bei Tumoren, die eine Empfindlichkeit gegenüber systemischen Therapien zeigen, hat sich die konventionelle WBRT in den letzten 50 Jahren nicht wesentlich verändert 5. Die konventionelle WBRT wird im Allgemeinen gut vertragen, abgesehen von Alopezie, Müdigkeit und kurzfristigem neurokognitiven Rückgang bei Patienten mit kurzer Lebenserwartung (≤ 6 Monate) 6-8. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Studie bei MD Anderson erhöhte WBRT nach SRS das Risiko einer neurokognitiven Verschlechterung um ≥ 5 Punkte, wie durch den Hopkins-Verbal-Learning-Test 4 Monate nach der Behandlung bewertet wurde, im Vergleich zu SRS allein (49 % vs. 23 %, p < 0,05) 9. In anderen Studien trägt die Entwicklung nachfolgender Hirnmetastasen signifikant zum kognitiven Verfall bei 2, 10-11. Bei Langzeitüberlebenden (≥ 12 Monate) wurde bei bis zu 11 % der mit konventioneller WBRT behandelten Patienten ein irreversibler neurokognitiver Rückgang berichtet, obwohl in dieser Studie tägliche Bestrahlungsdosen von ≥ 3 Gy pro Tag verwendet wurden, die nicht mehr allgemein verwendet werden 12. Es kann bis zu 3 Jahre dauern, bis sich der Rückgang der kognitiven Funktion, der durch die Mini-Mental-Status-Untersuchung festgestellt wird, manifestiert 2.

Umfangreiche Forschungsarbeiten haben Methoden zur Verbesserung der Wirksamkeit von WBRT untersucht. Dazu gehörten die Erhöhung der Strahlendosis, hyperfraktionierte Bestrahlungsschemata und die Kombination von WBRT mit medikamentöser Therapie 13-16. Derzeit beträgt der Standardplan für die WBRT-Strahlungsdosis 30 bis 37,5 Gy in 10 bis 15 Fraktionen. Ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung der lokalen Kontrolle und des Überlebens war die Kombination von WBRT mit stereotaktischer Radiochirurgie bei Patienten mit 1 bis 4 Metastasen 6, 17. Eine aufkommende Strategie zur Reduzierung der Toxizität von WBRT besteht darin, Patienten mit begrenzten Hirnmetastasen nur eine Operation oder SRS durchzuführen 4, 9. Obwohl dies zu einem höheren Risiko für einen Hirnrückfall führt, können einige dieser Rückfälle durch wiederholte SRS und/oder WBRT gerettet werden. Für die Mehrheit der Patienten mit Hirnmetastasen, die eine WBRT benötigen, hat sich wenig Forschung auf die Verbesserung des therapeutischen Verhältnisses der WBRT durch Verringerung ihrer Toxizität konzentriert 18.

1.2 Begründung für das selektive Targeting von Hirnmetastasen bei WBRT

Im Allgemeinen nähern sich Radioonkologen Patienten, indem sie selektiv auf den groben Tumor plus Rand für die mikroskopische Ausdehnung abzielen und die verschriebene Dosis unsicher machen, während sie in Bereichen mit subklinischem Risiko eine niedrigere Dosis verabreichen 19. Diese Strategie wird ausgiebig bei Hirn-, Kopf- und Hals-, Lungen-, Magen-Darm-, Brust-, gynäkologischen, hämatologischen und urogenitalen Tumoren eingesetzt. In vielen Zentren wird über die Hälfte der Patienten mit IMRT behandelt, um die Dosisverteilung zu verbessern, die Wirksamkeit zu erhöhen und/oder die Toxizität zu reduzieren. Trotz der kritischen physiologischen Rolle, die das unbeteiligte Gehirn spielt, liegt der Grund, warum dieses Paradigma nicht auf WBRT ausgedehnt wurde, wahrscheinlich in der allgemein schlechten Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen mit einer mittleren Überlebenszeit von 4 Monaten 20. Die gezielte Behandlung von Hirnmetastasen erfordert mehr Aufwand für Ärzte, Physiker und Strahlentherapeuten, und die Investition erhöhter Ressourcen und Behandlungskosten für diese Patientenpopulation kann ungerechtfertigt sein, es sei denn, die verbesserte Dosisverteilung führt zu einem signifikanten klinischen Nutzen. Im Zeitalter der verantwortungsvollen Versorgung ist es notwendig, die Kosteneffektivität von IMRT im Vergleich zu herkömmlicher WBRT zu bestimmen.

Die jüngste Identifizierung von Langzeitüberlebenden von metastasierendem Krebs, die mit wirksameren lokalen und systemischen Therapien behandelt werden, ändert langsam diese Einstellungen 21-22. Es gibt verschiedene Untergruppen von Patienten mit Hirnmetastasen mit einer vernünftigeren Prognose. Zum Beispiel haben RTOG-Patienten der rekursiven Partitionierungsanalyse (RPA) der Gruppe 1 eine mediane Überlebenszeit von 7 Monaten 20. Patienten mit einzelnen Hirnmetastasen, die sich einer Operation mit anschließender WBRT unterziehen, haben eine mediane Überlebenszeit von 10 Monaten 4. Eine aktuelle Studie aus Japan stufte die RTOG-RPA-Klasse II weiter in die Klassen IIa, IIb und IIc ein, basierend auf dem Vorhandensein günstiger Faktoren, einschließlich Leistungsstatus, Anzahl von Hirntumore, primär tumorkontrollierte oder aktive und extrakranielle Metastasen 23. Die Überlebenszeit für Patienten mit RPA-Klassen IIa, IIb und IIc betrug 16 bis 20 Monate, 8 Monate bzw. 4 bis 5 Monate mit Langzeitüberlebenden in jeder Untergruppe.

Es gab vorläufige Bemühungen, IMRT anzuwenden, um die Ganzhirnbestrahlung zu verbessern. Dieses Konzept wurde erstmals 2005 von Kao et al. vorgeschlagen 24. Es wurden zwei Forschungsrichtungen vorgeschlagen. Ein Ansatz besteht darin, Teile des Gehirns, die für die neurokognitive Funktion entscheidend sind, wie die Hippocampus-Stammzellen in der subgranulären Zone 25, selektiv zu schonen. Dieser Ansatz wurde von Forschern der University of Wisconsin ausgiebig getestet. Das Risiko von Hirnmetastasen in der Vermeidungszone des Hippocampus beträgt weniger als 5 % 26-27. RTOG 0933 ist eine laufende Phase-II-Studie, in der IMRT WBRT mit einer Gesamtdosis von 30 Gy in 10 Fraktionen getestet wird, während die mittlere Hippocampus-Vermeidungszonendosis auf weniger als 10 Gy 25 begrenzt wird. Die Hauptkritik an diesem Ansatz ist, dass die Vermeidungszone des Hippocampus nur eine von mehreren Regionen des Gehirns ist, die an der Verarbeitung und Speicherung von Erinnerungen beteiligt sind 28. Unter Verwendung der RTOG 0933-Technik erhält potenziell funktionelles Hirngewebe, einschließlich des limbischen Kreislaufs und der neuralen Stammzellregion, die volle verschriebene Dosis, selbst wenn es klinisch nicht von Metastasen betroffen ist. In Erwartung weiterer Studien bleibt dieser Ansatz experimentell und sollte nicht außerhalb des Kontexts kontrollierter klinischer Studien durchgeführt werden.

Eine zweite Strategie besteht darin, stark erkrankte Bereiche selektiv zu verstärken und gleichzeitig das unbeteiligte Gehirn mit Standardstrahlendosen zu behandeln 24. Diese Strategie wird derzeit in Ländern mit sozialisierten Gesundheitssystemen wie dem Vereinigten Königreich und Kanada als kostengünstige Alternative zur Verstärkung der stereotaktischen Radiochirurgie getestet. Ein veröffentlichter Bericht aus England berichtete über die Möglichkeit, grobe Tumoren mit 40 Gy in 10 Fraktionen zu behandeln, während das unbeteiligte Gehirn mit 30 Gy in 10 Fraktionen behandelt wurde 29.

Eine dritte Anwendung der Ganzhirnbestrahlung ist die selektive Schonung der Kopfhaut 30. Das klinische Ziel ist das gesamte Gehirn, aber eine unbeabsichtigte Bestrahlung der Kopfhaut kann zu vorübergehender oder dauerhafter Alopezie führen. Durch die Dosisverteilung der konventionellen WBRT wird der Scheitel der Kopfhaut besonders hoch dosiert. Vorläufige Arbeiten deuten darauf hin, dass IMRT die mittlere Kopfhautdosis auf 16 bis 18 Gy begrenzen kann und diese reduzierten Dosen die Dauer der vorübergehenden Alopezie verkürzen und möglicherweise das Risiko einer dauerhaften Alopezie verringern können 30-32.

Eine endgültige Strategie wurde noch nicht untersucht. Anstatt die Strahlendosis für die identifizierten Hirntumoren zu erhöhen, können wir die Dosis für das unbeteiligte Gehirn reduzieren, um akute und langfristige Nebenwirkungen zu reduzieren. Im Rahmen der prophylaktischen WBRT bei kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom gelten niedrigere Strahlendosen von 25–30 Gy in 10–15 Fraktionen als Standardbehandlung 33-35. In einer randomisierten Studie zur prophylaktischen Schädelbestrahlung bei kleinzelligem Lungenkrebs gab es keinen Hinweis auf eine verbesserte Krankheitskontrolle mit 36 ​​Gy gegenüber 25 Gy 34. Mit Ausnahme eines einzigen Berichts, der subtile Auswirkungen auf die neurokognitive Funktion gemäß Bewertung durch den Hopkins Verbal Learning Test zeigt, gibt es kaum Hinweise darauf, dass eine WBRT auf 25 bis 30 Gy in 10 bis 15 Fraktionen zu einer neurokognitiven Verschlechterung bei prophylaktischer WBRT im Vergleich zur Beobachtung bei mehreren randomisierten Patienten führt kontrollierte Studien 35-36. Es hat sich gezeigt, dass höhere WBRT-Dosen die verbale Gedächtnisfunktion reduzieren 37. Darüber hinaus gibt es belastbare Daten aus randomisierten Studien, die reproduzierbar eine signifikante Verringerung der Inzidenz nachfolgender Hirnmetastasen in Regionen des Gehirns zeigen, in denen vor der Behandlung keine dominante Masse im MRT erkennbar war 33, 35, 38. Ein theoretischer Nachteil der Begrenzung der WBRT auf 30 Gy in 15 Fraktionen besteht darin, dass diese Dosis möglicherweise nicht ausreicht, um einen Rückfall bei relativ strahlenresistenten Tumoren zu verhindern. Wie bereits erwähnt, verabreichen einige Forscher jetzt 0 Gy an unbeteiligten Stellen, indem sie die WBRT aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Toxizität verschieben 11.

1.3 Machbarkeit der selektiven Vermeidung von unbeteiligtem Gehirn und Kopfhaut während IMRT

Auf der Grundlage dieser veröffentlichten Evidenz haben wir im Juni 2012 begonnen, IMRT bei ausgewählten Patienten mit Hirnmetastasen einzusetzen. Unsere Planungsziele sind die Abgabe von 37,5 Gy in 15 Fraktionen an den/die groben Tumor(en) + 5 mm Rand bei gleichzeitiger Begrenzung der Strahlendosis auf 30 Gy. Ein sekundäres Ziel ist die Begrenzung der mittleren Kopfhautdosis auf 16 bis 18 Gy. Eine zusätzliche Schonung der Hippocampus-Stammzellen wurde nicht angestrebt, da noch keine definitiven Daten veröffentlicht wurden, die einen Nutzen belegen. Basierend auf der Machbarkeit und vielversprechenden vorläufigen Erfahrungen schlagen wir eine prospektive randomisierte Studie vor, um festzustellen, ob es signifikante Vorteile für die WBRT gibt, die über IMRT durchgeführt wird.

1.4 Bewertung der neurokognitiven Funktion und Lebensqualität

Obwohl umfangreichere und empfindlichere neurokognitive Tests wie der Hopkins Verbal Learning Test verfügbar sind, werden wir unsere neurokognitive Funktionsbewertung im Kontext der Ressourcen, die einem qualitativ hochwertigen kommunalen Krankenhausprogramm zur Verfügung stehen, auf serielle Mini-Mental-Status-Untersuchungen beschränken. Die Mini-Mental-Status-Untersuchung (MMSE) ist die am weitesten verbreitete globale Messung des mentalen Status in medizinischen Einrichtungen und dauert weniger als 10 Minuten. Dieses Bewertungsinstrument wurde bei fast 2.000 Patienten mit Hirntumoren, die nach RTOG-Protokollen behandelt wurden, umfassend validiert 39.

Die Lebensqualität wird anhand des EORTC QLQ - BN20 bewertet, einer umfassend validierten, einseitigen, von Patienten gemeldeten Umfrage mit 20 Fragen. Das EORTC-QLQ-BN20 ist für die Verwendung bei Patienten konzipiert, die sich einer Chemotherapie oder Strahlentherapie unterziehen, und besteht aus 20 Fragen, die Sehstörungen, motorische Dysfunktion, Kommunikationsdefizite, verschiedene Krankheitssymptome (z. B. Kopfschmerzen und Krampfanfälle), Behandlungstoxizitäten (z. B. Haare) bewerten Verlust) und zukünftige Ungewissheit. Der EORTC QLQ – BN20 hat robuste psychometrische Eigenschaften, die aus strengen Tests, Entwicklung und externer Validität resultieren 40.

Innerhalb von 2 Wochen vor der WBRT werden alle Patienten einer Basisbewertung der Lebensqualität unterzogen.

Nach Abschluss der WBRT werden alle Patienten 6 Monate lang alle 3 Monate und nach der Ganzhirnbestrahlung alle 4 Monate einer Bewertung der Lebensqualität unterzogen. Bewertungen der Lebensqualität werden von einem verblindeten Gutachter bewertet, um mögliche Verzerrungen zu vermeiden.

1.5 Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass präklinische und klinische Beweise darauf hindeuten, dass die Strahlendosis, die während der WBRT von unbeteiligten Teilen des Gehirns aufgenommen wird, eine entscheidende Rolle bei der Verursachung von strahleninduzierter Alopezie und neurokognitivem Rückgang spielt, ohne das Überleben zu verbessern. Umfangreiche Daten aus randomisierten Studien deuten auf einen Vorteil bei der Reduzierung von Hirnrückfällen durch eine elektive Behandlung des nicht betroffenen Gehirns hin. Obwohl andere Ansätze verfolgt werden, ist die Reduzierung der Strahlendosis auf Werte, die für die prophylaktische Schädelbestrahlung verwendet werden, eine attraktive Alternative zur herkömmlichen WBRT, die das gesamte Gehirn unspezifisch bestrahlt oder die WBRT vollständig eliminiert. Wir gehen davon aus, dass IMRT-WBRT die Inzidenz und Dauer von Alopezie reduziert und gleichzeitig die Inzidenz von neurokognitiven Defiziten auf die akzeptablen Werte reduziert, die bei prophylaktischer Schädelbestrahlung beobachtet werden.