Ensayo de fase II de radioterapia de cerebro completo convencional versus IMRT para metástasis cerebrales

ESQUEMA Para pacientes con evidencia de metástasis cerebral por resonancia magnética dentro de 1 mes antes del registro

Antes del inicio del tratamiento Confirmación de la cobertura de seguro del paciente antes de recibir los procedimientos relacionados con el estudio para garantizar que no se negará el tratamiento con IMRT.

Radioterapia

1. IRM con simulación de TC fusionada
2. Pruebas de función neurocognitiva
3. Evaluación de la calidad de vida

Brazo 1 Radioterapia para todo el cerebro administrada mediante IMRT (37,5 Gy a los tumores cerebrales, 30 Gy al cerebro no afectado en 15 fracciones), dosis media de menos de 18 Gy al cuero cabelludo

Brazo 2 Radioterapia de todo el cerebro convencional (37,5 Gy para los tumores cerebrales y el cerebro no afectado en 15 fracciones)

Población de pacientes: (Consulte la Sección 3.0 para elegibilidad) Al menos una metástasis cerebral diagnosticada radiológicamente asociada con un diagnóstico histológicamente probado de una neoplasia maligna no hematopoyética. Los pacientes deben clasificarse como RTOG RPA clase I o RPA clase II

1.0 INTRODUCCIÓN

1.1 Efectos adversos de la radioterapia de cerebro total (WBRT)

La radioterapia de todo el cerebro (WBRT) sigue siendo el enfoque de tratamiento estándar para pacientes con múltiples metástasis cerebrales. Se ha demostrado que la WBRT logra una paliación rápida de los síntomas neurológicos y mejora la supervivencia general en comparación con los corticosteroides solos en pacientes con metástasis cerebrales múltiples 1. Además, se ha demostrado que la WBRT adyuvante mejora el control local y el tiempo hasta la disminución de la función neurocognitiva en pacientes con metástasis cerebrales limitadas (1 a 4) que se tratan con cirugía o radiocirugía estereotáctica 2-4. A pesar de los avances técnicos significativos en la administración de radiación y el aumento de la supervivencia en tumores que demuestran sensibilidad a las terapias sistémicas, la WBRT convencional no ha cambiado materialmente en los últimos 50 años 5. La WBRT convencional generalmente se tolera bien, excepto por la alopecia, la fatiga y el deterioro neurocognitivo a corto plazo. en pacientes con una esperanza de vida corta (≤ 6 meses) 6-8. En un ensayo aleatorizado reciente en el MD Anderson, la WBRT después de SRS aumentó el riesgo de deterioro neurocognitivo ≥ 5 puntos según lo evaluado por la prueba de aprendizaje verbal de Hopkins a los 4 meses después del tratamiento en comparación con SRS solo (49 % frente a 23 %, p<0,05) 9. En otros estudios, el desarrollo de metástasis cerebrales subsiguientes contribuye significativamente al deterioro cognitivo 2, 10-11. En supervivientes a largo plazo (≥ 12 meses), se ha informado un deterioro neurocognitivo irreversible en hasta el 11 % de los pacientes tratados con WBRT convencional, aunque este estudio utilizó dosis diarias de radiación ≥ 3 Gy por día que ya no son de uso común 12. La disminución de la función cognitiva evaluada mediante un miniexamen del estado mental puede tardar hasta 3 años en manifestarse 2.

Numerosas investigaciones han investigado métodos para mejorar la eficacia de la WBRT. Esto incluyó aumentar la dosis de radiación, programas de radiación hiperfraccionados y combinar WBRT con terapia farmacológica 13-16. Actualmente, el programa de dosis de radiación WBRT estándar es de 30 a 37,5 Gy en 10 a 15 fracciones. Un enfoque prometedor para mejorar el control local y la supervivencia ha sido combinar WBRT con radiocirugía estereotáctica para pacientes con 1 a 4 metástasis 6, 17. Una estrategia emergente para reducir la toxicidad de WBRT es administrar cirugía o SRS solo para pacientes con metástasis cerebrales limitadas 4, 9. Aunque esto da como resultado un mayor riesgo de recaída cerebral, algunas de estas recurrencias se pueden salvar con SRS y/o WBRT repetidos. Para la mayoría de los pacientes con metástasis cerebrales que requieren WBRT, poca investigación se ha centrado en mejorar la proporción terapéutica de WBRT mediante la reducción de su toxicidad 18.

1.2 Justificación para la orientación selectiva de metástasis cerebrales en WBRT

En general, los oncólogos radioterápicos abordan a los pacientes centrándose selectivamente en el tumor macroscópico más el margen para la extensión microscópica y configuran la incertidumbre en la dosis de prescripción mientras administran una dosis más baja en áreas de riesgo subclínico 19. Esta estrategia se utiliza ampliamente en tumores cerebrales, de cabeza y cuello, de pulmón, gastrointestinales, de mama, ginecológicos, hematológicos y genitourinarios. En muchos centros, más de la mitad de los pacientes son tratados con IMRT para mejorar las distribuciones de dosis para aumentar la eficacia y/o reducir la toxicidad. A pesar del papel fisiológico crítico que desempeña el cerebro no afectado, la razón por la que este paradigma no se ha extendido a la WBRT probablemente se relacione con el mal pronóstico general de los pacientes con metástasis cerebrales con una mediana de supervivencia de 4 meses 20. Dirigirse selectivamente a las metástasis cerebrales requiere más esfuerzo de médicos, físicos y terapeutas de radiación, y la inversión de mayores recursos y costos de tratamiento para esta población de pacientes puede no estar justificada a menos que la mejor distribución de la dosis se traduzca en un beneficio clínico significativo. En la era de la atención responsable, es necesario determinar la rentabilidad de la IMRT frente a la WBRT convencional.

La reciente identificación de sobrevivientes a largo plazo de cáncer metastásico tratados con terapias locales y sistémicas más efectivas está cambiando lentamente estas actitudes 21-22. Hay distintos subgrupos de pacientes con metástasis cerebrales con un pronóstico más razonable. Por ejemplo, los pacientes del grupo 1 del análisis de partición recursiva (RPA) de RTOG tienen una mediana de supervivencia de 7 meses 20. Los pacientes con metástasis cerebrales únicas que se someten a cirugía seguida de WBRT tienen una mediana de supervivencia de 10 meses 4. Un estudio reciente de Japón clasificó aún más la clase II de RTOG RPA en clase IIa, IIb y IIc en función de la presencia de factores favorables que incluyen el estado funcional, el número de Tumores cerebrales, tumor primario controlado o activo y metástasis extracraneales 23. La supervivencia de los pacientes con RPA clase IIa, IIb y IIc fue de 16 a 20 meses, 8 meses y 4 a 5 meses, respectivamente, con sobrevivientes a largo plazo en cada subgrupo.

Ha habido esfuerzos preliminares para aplicar IMRT para mejorar la radiación de todo el cerebro. Este concepto fue propuesto por primera vez por Kao, et al en 2005 24. Se propusieron dos vías de investigación. Un enfoque consiste en conservar selectivamente partes del cerebro que son fundamentales para la función neurocognitiva, como las células madre del hipocampo en la zona subgranular 25. Este enfoque ha sido ampliamente probado por investigadores de la Universidad de Wisconsin. El riesgo de metástasis cerebrales en la zona de evitación del hipocampo es inferior al 5% 26-27. RTOG 0933 es un ensayo de fase II en curso que prueba IMRT WBRT a una dosis total de 30 Gy en 10 fracciones mientras limita la dosis media de la zona de evitación del hipocampo a menos de 10 Gy 25. La principal crítica a este enfoque es que la zona de evitación del hipocampo es solo una de varias regiones del cerebro involucradas en el procesamiento y la retención de la memoria 28. Usando la técnica RTOG 0933, el tejido cerebral potencialmente funcional, incluido el circuito límbico y la región de células madre neurales, recibirá la dosis completa recetada, incluso si clínicamente no presenta metástasis. A la espera de más estudios, este enfoque sigue siendo experimental y no debe realizarse fuera del contexto de ensayos clínicos controlados.

Una segunda estrategia es reforzar selectivamente las áreas de enfermedad macroscópica mientras se trata simultáneamente el cerebro no afectado con dosis de radiación estándar 24. Esta estrategia se está probando actualmente en países con sistemas de salud socializados como el Reino Unido y Canadá como una alternativa rentable al impulso de la radiocirugía estereotáctica. Un informe publicado en Inglaterra informó sobre la viabilidad de tratar tumores macroscópicos con 40 Gy en 10 fracciones mientras se trataba el cerebro no afectado con 30 Gy en 10 fracciones 29.

Una tercera aplicación de la radiación de todo el cerebro es la preservación selectiva del cuero cabelludo 30. El objetivo clínico es todo el cerebro, pero la radiación no intencionada en el cuero cabelludo puede provocar alopecia temporal o permanente. Debido a la distribución de dosis de la WBRT convencional, el vértice del cuero cabelludo recibe una dosis particularmente alta. El trabajo preliminar sugiere que la IMRT puede limitar la dosis media en el cuero cabelludo de 16 a 18 Gy y estas dosis reducidas pueden acortar la duración de la alopecia temporal y posiblemente reducir el riesgo de alopecia permanente 30-32.

Aún no se ha explorado una estrategia final. En lugar de aumentar la dosis de radiación a los tumores cerebrales identificados, podemos reducir la dosis al cerebro no afectado para reducir los efectos secundarios agudos y a largo plazo. En el marco de la WBRT profiláctica para el cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, las dosis de radiación más bajas de 25 a 30 Gy en 10 a 15 fracciones se consideran tratamiento estándar 33-35. En un ensayo aleatorizado de irradiación craneal profiláctica para el cáncer de pulmón de células pequeñas, no hubo evidencia de un mejor control de la enfermedad con 36 Gy frente a 25 Gy 34. Con la excepción de un solo informe que demuestra efectos sutiles en la función neurocognitiva según lo evaluado por la Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins, hay poca evidencia de que la WBRT a 25 a 30 Gy en 10 a 15 fracciones resulte en una disminución neurocognitiva con WBRT profiláctica versus observación en múltiples pruebas aleatorias. ensayos controlados 35-36. Se ha demostrado que las dosis más altas de WBRT reducen la función de la memoria verbal 37. Además, hay datos sólidos de ensayos aleatorios que demuestran de manera reproducible una reducción significativa en la incidencia de metástasis cerebrales posteriores en regiones del cerebro sin una masa dominante apreciable en la resonancia magnética antes del tratamiento 33, 35, 38. Una desventaja teórica de limitar la WBRT a 30 Gy en 15 fracciones es que esta dosis puede ser inadecuada para prevenir la recaída en tumores relativamente radiorresistentes. Sin embargo, como se discutió anteriormente, algunos investigadores ahora están administrando 0 Gy a sitios no afectados al diferir la WBRT debido a problemas de toxicidad 11.

1.3 Viabilidad de la evitación selectiva del cerebro y el cuero cabelludo no afectados durante la IMRT

Con base en este cuerpo de evidencia publicada, comenzamos a utilizar IMRT para pacientes seleccionados con metástasis cerebrales en junio de 2012. Nuestros objetivos de planificación son administrar 37,5 Gy en 15 fracciones al (a los) tumor(es) macroscópico(s) + margen de 5 mm mientras limitamos la dosis de radiación a 30 Gy. Un objetivo secundario es limitar la dosis media en el cuero cabelludo a 16 a 18 Gy. No se hizo ningún esfuerzo para lograr una preservación adicional de las células madre del hipocampo, ya que aún no se han publicado datos definitivos que demuestren un beneficio. Sobre la base de la viabilidad y la prometedora experiencia preliminar, proponemos un ensayo aleatorio prospectivo para determinar si existen beneficios significativos para la WBRT administrada a través de IMRT.

1.4 Evaluación de la función neurocognitiva y la calidad de vida

Si bien existen pruebas neurocognitivas más extensas y sensibles, como la Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins, en el contexto de los recursos disponibles para un programa hospitalario comunitario de alta calidad, limitaremos nuestra evaluación de la función neurocognitiva a miniexámenes del estado mental en serie. El miniexamen del estado mental (MMSE) es la medida del estado mental global más utilizada en entornos médicos y requiere menos de 10 minutos para completarse. Esta herramienta de evaluación ha sido ampliamente validada en casi 2000 pacientes con tumores cerebrales tratados con protocolos RTOG 39.

La calidad de vida se evaluará mediante el EORTC QLQ - BN20, que es una encuesta de 20 preguntas informada por el paciente de una página ampliamente validada. El EORTC-QLQ-BN20 está diseñado para usarse con pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia, y consta de 20 preguntas que evalúan trastornos visuales, disfunción motora, déficit de comunicación, diversos síntomas de enfermedades (p. ej., dolores de cabeza y convulsiones), toxicidades del tratamiento (p. ej., pérdida) y la incertidumbre futura. El EORTC QLQ - BN20 tiene propiedades psicométricas sólidas como resultado de pruebas rigurosas, desarrollo y validez externa 40.

Dentro de las 2 semanas previas a la WBRT, todos los pacientes se someterán a una evaluación inicial de la calidad de vida.

Después de completar la WBRT, todos los pacientes se someterán a evaluaciones de calidad de vida cada 3 meses durante 6 meses y luego cada 4 meses después de la radioterapia total del cerebro. Las evaluaciones de la calidad de vida serán calificadas por un revisor cegado para evitar posibles sesgos.

1.5 Resumen

En resumen, la evidencia preclínica y clínica sugiere que la dosis de radiación recibida por las partes no afectadas del cerebro durante la WBRT desempeña un papel fundamental en la causa de la alopecia inducida por la radiación y el deterioro neurocognitivo sin mejorar la supervivencia. Numerosos datos de ensayos aleatorizados sugieren un beneficio en la reducción de la recaída cerebral del tratamiento electivo del cerebro no afectado. Aunque se están buscando otros enfoques, reducir la dosis de radiación a los niveles utilizados para la irradiación craneal profiláctica es una alternativa atractiva a la WBRT convencional que irradia de manera no específica todo el cerebro o que elimina la WBRT por completo. Presumimos que la IMRT-WBRT reducirá la incidencia y la duración de la alopecia al mismo tiempo que reduce la incidencia del déficit neurocognitivo a los niveles aceptables observados en la irradiación craneal profiláctica.