Испытание фазы II традиционной лучевой терапии всего мозга по сравнению с IMRT при метастазах в головной мозг

СХЕМА Для пациентов с МРТ-подтверждением метастазов в головной мозг в течение 1 месяца до регистрации

Перед началом лечения Подтверждение страхового покрытия пациента до проведения процедур, связанных с исследованием, чтобы гарантировать, что в лечении с помощью IMRT не будет отказано.

Радиационная терапия

1. МРТ с симуляцией совмещенной КТ
2. Тестирование нейрокогнитивных функций
3. Оценка качества жизни

Группа 1 Лучевая терапия всего головного мозга, проводимая с помощью IMRT (37,5 Гр на опухоли головного мозга, 30 Гр на непораженный мозг в 15 фракциях), средняя доза менее 18 Гр на кожу головы

Группа 2 Обычная лучевая терапия всего головного мозга (37,5 Гр на опухоли головного мозга и непораженный мозг в 15 фракциях)

Популяция пациентов: (См. Раздел 3.0 для приемлемости) По крайней мере один рентгенологически диагностированный метастаз в головной мозг, связанный с гистологически подтвержденным диагнозом негематопоэтического злокачественного новообразования. Пациенты должны быть классифицированы как RTOG RPA класса I или RPA класса II.

1.0 ВВЕДЕНИЕ

1.1 Побочные эффекты лучевой терапии всего мозга (WBRT)

Лучевая терапия всего головного мозга (ОВГМ) остается стандартным подходом к лечению пациентов с множественными метастазами в головной мозг. Было показано, что WBRT обеспечивает быстрое смягчение неврологических симптомов и улучшает общую выживаемость по сравнению с применением только кортикостероидов у пациентов с множественными метастазами в головной мозг 1. Кроме того, было показано, что адъювантная ОВГМ улучшает локальный контроль и сокращает время до снижения нейрокогнитивной функции у пациентов с ограниченными (от 1 до 4) метастазами в головной мозг, которых лечили с помощью хирургического вмешательства или стереотаксической радиохирургии 2-4. Несмотря на значительные технические достижения в области лучевой терапии и увеличение выживаемости при опухолях, которые демонстрируют чувствительность к системной терапии, традиционная ОВГМ существенно не изменилась за последние 50 лет 5. Традиционная ОВГМ, как правило, хорошо переносится, за исключением алопеции, утомляемости и кратковременного снижения нейрокогнитивных функций у больных с короткой продолжительностью жизни (≤ 6 мес) 6-8. В недавнем рандомизированном исследовании, проведенном в MD Anderson, WBRT после SRS увеличивала риск снижения нейрокогнитивных функций на ≥ 5 баллов по оценке теста вербального обучения Хопкинса через 4 месяца после лечения по сравнению с одной только SRS (49% против 23%, p<0,05). 9. В других исследованиях развитие последующих метастазов в мозг вносит значительный вклад в снижение когнитивных функций 2, 10-11. У выживших в течение длительного времени (≥ 12 месяцев) необратимое нейрокогнитивное снижение было зарегистрировано у 11% пациентов, получавших традиционную ОВГМ, хотя в этом исследовании использовались суточные дозы облучения ≥3 Гр в день, которые больше не используются12. Снижение когнитивной функции, оцененное с помощью мини-обследования психического статуса, может занять до 3 лет, прежде чем оно проявится 2.

Обширные исследования изучали методы повышения эффективности WBRT. Это включало увеличение дозы облучения, схемы гиперфракционированного облучения и сочетание ОВГМ с медикаментозной терапией 13-16. В настоящее время стандартный график доз облучения WBRT составляет от 30 до 37,5 Гр за 10–15 фракций. Одним из многообещающих подходов к улучшению местного контроля и выживаемости является сочетание ОВГМ со стереотаксической радиохирургией у пациентов с 1–4 метастазами 6, 17. Новая стратегия снижения токсичности WBRT заключается в проведении операции или только SRS для пациентов с ограниченными метастазами в головной мозг 4, 9. Хотя это приводит к более высокому риску рецидива головного мозга, некоторые из этих рецидивов можно спасти с помощью повторной SRS и/или WBRT. Для большинства пациентов с метастазами в головной мозг, которым требуется ОВГМ, мало исследований было сосредоточено на улучшении терапевтического соотношения ОВГМ за счет снижения его токсичности 18.

1.2 Обоснование избирательного воздействия на метастазы в головной мозг при ОВГМ

Как правило, онкологи-радиологи подходят к пациентам, выборочно нацеливаясь на макроскопическую опухоль плюс край для микроскопического расширения и устанавливая неопределенность в назначенной дозе при введении более низкой дозы в области субклинического риска 19. Эта стратегия широко используется при опухолях головного мозга, головы и шеи, легких, желудочно-кишечного тракта, молочной железы, гинекологических, гематологических и мочеполовых опухолях. Во многих центрах более половины пациентов лечат IMRT для улучшения распределения доз, повышения эффективности и/или снижения токсичности. Несмотря на критическую физиологическую роль, которую играет незадействованный мозг, причина, по которой эта парадигма не была распространена на WBRT, вероятно, связана с общим неблагоприятным прогнозом для пациентов с метастазами в головной мозг с медианой выживаемости 4 месяца20. Избирательное воздействие на метастазы в головной мозг требует дополнительных усилий со стороны врачей, физиков и лучевых терапевтов, а вложение дополнительных ресурсов и затрат на лечение этой группы пациентов может быть неоправданным, если только улучшенное распределение дозы не приведет к значительной клинической пользе. В эпоху подотчетной медицинской помощи необходимо определить экономическую эффективность IMRT по сравнению с обычной WBRT.

Недавнее выявление долгосрочных выживших после метастатического рака, получавших более эффективную местную и системную терапию, постепенно меняет эти взгляды 21-22. Существуют отдельные подгруппы пациентов с метастазами в головной мозг с более разумным прогнозом. Например, пациенты группы 1 рекурсивного анализа разделения (RPA) RTOG имеют медиану выживаемости 7 месяцев 20. Медиана выживаемости пациентов с одиночными метастазами в головной мозг, перенесших операцию с последующей WBRT, составляет 10 месяцев 4. Недавнее исследование, проведенное в Японии, дополнительно классифицировало RTOG RPA класса II на класс IIa, IIb и IIc на основании наличия благоприятных факторов, включая состояние работоспособности, количество опухоли головного мозга, первичная опухоль, контролируемая или активная, и экстракраниальные метастазы 23. Выживаемость пациентов с РПА класса IIa, IIb и IIc составила от 16 до 20 месяцев, 8 месяцев и от 4 до 5 месяцев соответственно с длительным выживанием в каждой подгруппе.

Были предприняты предварительные попытки применить IMRT для улучшения облучения всего мозга. Эта концепция была впервые предложена Као и др. в 2005 г. 24. Было предложено два направления исследований. Один из подходов заключается в выборочном резервировании частей мозга, которые имеют решающее значение для нейрокогнитивной функции, таких как стволовые клетки гиппокампа в субгранулярной зоне 25. Этот подход был тщательно протестирован исследователями из Университета Висконсина. Риск метастазов в головной мозг в зоне избегания гиппокампа составляет менее 5% 26-27. RTOG 0933 — это продолжающееся испытание фазы II, в котором тестируется IMRT WBRT до общей дозы 30 Гр в 10 фракциях, при этом средняя доза в зоне избегания гиппокампа ограничивается менее чем 10 Гр 25. Основная критика этого подхода заключается в том, что зона избегания гиппокампа является лишь одной из нескольких областей мозга, участвующих в обработке и удержании памяти 28. Используя методику RTOG 0933, потенциально функциональная ткань головного мозга, включая лимбическую цепь и область нервных стволовых клеток, получит полную предписанную дозу, даже если клинически не поражена метастазами. В ожидании дальнейшего изучения этот подход остается экспериментальным и не должен применяться вне контекста контролируемых клинических испытаний.

Вторая стратегия состоит в том, чтобы выборочно усилить области выраженного заболевания, одновременно обрабатывая незатронутый мозг стандартными дозами облучения 24. Эта стратегия в настоящее время тестируется в странах с социализированными системами здравоохранения, таких как Соединенное Королевство и Канада, в качестве экономически эффективной альтернативы стереотаксической радиохирургии. В опубликованном отчете из Англии сообщалось о возможности лечения макроскопических опухолей дозой 40 Гр за 10 фракций при лечении непораженного головного мозга дозой 30 Гр за 10 фракций 29.

Третье применение облучения всего головного мозга — избирательное сохранение кожи головы 30. Клинической мишенью является весь мозг, но непреднамеренное облучение кожи головы может привести к временной или постоянной алопеции. Из-за распределения дозы обычного WBRT макушка скальпа получает особенно высокую дозу. Предварительная работа предполагает, что IMRT может ограничить среднюю дозу кожи головы до 16–18 Гр, и эти уменьшенные дозы могут сократить продолжительность временной алопеции и, возможно, снизить риск постоянной алопеции 30–32.

Окончательная стратегия еще не изучена. Вместо того, чтобы увеличивать дозу облучения выявленных опухолей головного мозга, мы можем уменьшить дозу облучения непораженного мозга, чтобы уменьшить острые и долгосрочные побочные эффекты. В условиях профилактической ОВГМ при мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого стандартом лечения считаются более низкие дозы облучения от 25 до 30 Гр за 10–15 фракций [33–35]. В рандомизированном исследовании профилактического облучения черепа при мелкоклеточном раке легкого не было получено доказательств улучшения контроля заболевания при дозе 36 Гр по сравнению с 25 Гр [34]. За исключением одного сообщения, демонстрирующего слабое влияние на нейрокогнитивную функцию по оценке вербального обучающего теста Хопкинса, существует мало доказательств того, что ОВГМ до 25–30 Гр за 10–15 фракций приводит к снижению нейрокогнитивных функций при профилактической ОВГМ по сравнению с наблюдением в нескольких рандомизированных исследованиях. контролируемые испытания 35-36. Было показано, что более высокие дозы ОВГМ снижают функцию вербальной памяти 37. Кроме того, имеются надежные данные рандомизированных исследований, воспроизводимо демонстрирующие значительное снижение частоты последующих метастазов в головной мозг в тех областях головного мозга, в которых до лечения не было обнаружено доминирующей массы, заметной на МРТ. 33, 35, 38. Теоретический недостаток ограничения ОВГМ до 30 Гр за 15 фракций заключается в том, что этой дозы может быть недостаточно для предотвращения рецидива при относительно радиорезистентных опухолях. Однако, как обсуждалось ранее, некоторые исследователи в настоящее время вводят 0 Гр в незадействованные участки, откладывая ОВГМ из-за опасений токсичности 11.

1.3 Возможность выборочного исключения незадействованных головного мозга и кожи головы во время IMRT

Основываясь на этом наборе опубликованных данных, мы начали использовать IMRT для отдельных пациентов с метастазами в головной мозг в июне 2012 года. Наши цели планирования - доставить 37,5 Гр в 15 фракциях к макроскопической опухоли (опухолям) + край 5 мм, ограничивая дозу облучения до 30 Гр. Второй целью является ограничение средней дозы облучения кожи головы до 16–18 Гр. Не было предпринято никаких усилий для достижения дополнительного сохранения стволовых клеток гиппокампа, поскольку окончательные данные, демонстрирующие пользу, еще не опубликованы. Основываясь на осуществимости и многообещающем предварительном опыте, мы предлагаем проспективное рандомизированное исследование, чтобы определить, есть ли значительные преимущества для WBRT, проводимой через IMRT.

1.4 Нейрокогнитивная функция и оценка качества жизни

Хотя доступны более обширные и чувствительные нейрокогнитивные тесты, такие как тест на вербальное обучение Хопкинса, в контексте ресурсов, доступных для высококачественной программы больниц по месту жительства, мы ограничим нашу оценку нейрокогнитивных функций серийными мини-обследованиями психического статуса. Мини-обследование психического статуса (MMSE) является наиболее широко используемой глобальной мерой психического статуса в медицинских учреждениях и требует менее 10 минут. Этот инструмент оценки был тщательно проверен почти у 2000 пациентов с опухолями головного мозга, получавших лечение по протоколам RTOG 39.

Качество жизни будет оцениваться с использованием опросника EORTC QLQ - BN20, который представляет собой тщательно проверенный одностраничный опрос пациентов, состоящий из 20 вопросов. EORTC-QLQ-BN20 предназначен для использования с пациентами, проходящим химиотерапию или лучевую терапию, и состоит из 20 вопросов, оценивающих нарушения зрения, двигательную дисфункцию, дефицит общения, различные симптомы заболевания (например, головные боли и судороги), токсичность лечения (например, волосы). убыток) и неопределенность в будущем. EORTC QLQ - BN20 обладает надежными психометрическими свойствами, полученными в результате тщательного тестирования, разработки и внешней валидности 40.

В течение 2 недель до WBRT всем пациентам будет проведена базовая оценка качества жизни.

После завершения WBRT все пациенты будут проходить оценку качества жизни каждые 3 месяца в течение 6 месяцев, а затем каждые 4 месяца после лучевой терапии всего головного мозга. Оценки качества жизни будут оцениваться слепым рецензентом, чтобы избежать потенциальной систематической ошибки.

1.5 Резюме

Таким образом, доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что доза облучения, полученная незадействованными частями мозга во время WBRT, играет решающую роль в возникновении радиационно-индуцированной алопеции и нейрокогнитивного снижения без улучшения выживаемости. Обширные данные рандомизированных исследований свидетельствуют о преимуществе в уменьшении рецидива головного мозга от планового лечения непораженного головного мозга. Хотя разрабатываются и другие подходы, снижение дозы облучения до уровней, используемых для профилактического облучения черепа, является привлекательной альтернативой традиционной ОВГМ, которая неспецифически облучает весь мозг или полностью устраняет ОВГМ. Мы предполагаем, что IMRT-WBRT уменьшит частоту и продолжительность алопеции, одновременно снизив частоту нейрокогнитивного дефицита до приемлемого уровня, наблюдаемого при профилактическом облучении черепа.