Sperimentazione di fase II della radioterapia cerebrale intera convenzionale rispetto a IMRT per le metastasi cerebrali

SCHEMA Per pazienti con evidenza RM di metastasi cerebrali entro 1 mese prima della registrazione

Prima dell'inizio del trattamento Conferma della copertura assicurativa del paziente prima di ricevere le procedure relative allo studio per garantire che il trattamento con IMRT non venga negato.

Radioterapia

1. Risonanza magnetica con simulazione TC fusa
2. Test di funzionalità neurocognitiva
3. Valutazione della qualità della vita

Braccio 1 Radioterapia dell'intero cervello erogata tramite IMRT (37,5 Gy ai tumori cerebrali, 30 Gy al cervello non coinvolto in 15 frazioni), dose media inferiore a 18 Gy al cuoio capelluto

Braccio 2 Radioterapia convenzionale dell'intero cervello (37,5 Gy ai tumori cerebrali e al cervello non coinvolto in 15 frazioni)

Popolazione di pazienti: (vedere la sezione 3.0 per l'ammissibilità) Almeno una metastasi cerebrale diagnosticata radiologicamente associata a una diagnosi istologicamente provata di un tumore maligno non ematopoietico. I pazienti devono essere classificati come RTOG RPA classe I o RPA classe II

1.0 INTRODUZIONE

1.1 Effetti avversi della radioterapia dell'intero cervello (WBRT)

La radioterapia dell'intero cervello (WBRT) rimane l'approccio terapeutico standard per i pazienti con metastasi cerebrali multiple. È stato dimostrato che la WBRT consente di ottenere una rapida attenuazione dei sintomi neurologici e migliora la sopravvivenza globale rispetto ai soli corticosteroidi per i pazienti con metastasi cerebrali multiple 1. Inoltre, è stato dimostrato che la WBRT adiuvante migliora il controllo locale e il tempo di declino della funzione neurocognitiva nei pazienti con metastasi cerebrali limitate (da 1 a 4) trattati con chirurgia o radiochirurgia stereotassica 2-4. Nonostante i significativi progressi tecnici nell'erogazione delle radiazioni e l'aumento della sopravvivenza nei tumori che dimostrano sensibilità alle terapie sistemiche, la WBRT convenzionale non è cambiata materialmente negli ultimi 50 anni 5. La WBRT convenzionale è generalmente ben tollerata, ad eccezione dell'alopecia, dell'affaticamento e del declino neurocognitivo a breve termine nei pazienti con una breve aspettativa di vita (≤ 6 mesi) 6-8. In un recente studio randomizzato presso MD Anderson, la WBRT dopo SRS ha aumentato il rischio di declino neurocognitivo ≥ 5 punti come valutato dall'Hopkins Verbal Learning Test a 4 mesi dopo il trattamento rispetto alla sola SRS (49% vs. 23%, p<0,05) 9. In altri studi, lo sviluppo di successive metastasi cerebrali contribuisce in modo significativo al declino cognitivo 2, 10-11. Nei sopravvissuti a lungo termine (≥ 12 mesi), è stato riportato un declino neurocognitivo irreversibile fino all'11% dei pazienti trattati con WBRT convenzionale, sebbene questo studio abbia utilizzato dosi giornaliere di radiazioni ≥3 Gy al giorno che non sono più di uso comune 12. Il declino della funzione cognitiva valutato dal mini esame dello stato mentale può richiedere fino a 3 anni per manifestarsi 2.

Ricerche approfondite hanno studiato i metodi per migliorare l'efficacia della WBRT. Ciò includeva l'aumento della dose di radiazioni, i programmi di radiazioni iperfrazionati e la combinazione di WBRT con la terapia farmacologica 13-16. Attualmente, il programma standard della dose di radiazioni WBRT è compreso tra 30 e 37,5 Gy in 10-15 frazioni. Un approccio promettente per migliorare il controllo locale e la sopravvivenza è stato quello di combinare la WBRT con la radiochirurgia stereotassica per i pazienti con da 1 a 4 metastasi 6, 17. Una strategia emergente per ridurre la tossicità della WBRT consiste nel somministrare la chirurgia o la sola SRS per i pazienti con metastasi cerebrali limitate 4, 9. Sebbene ciò si traduca in un rischio più elevato di recidiva cerebrale, alcune di queste recidive possono essere salvate con la ripetizione di SRS e/o WBRT. Per la maggior parte dei pazienti con metastasi cerebrali che richiedono la WBRT, poche ricerche si sono concentrate sul miglioramento del rapporto terapeutico della WBRT riducendone la tossicità 18.

1.2 Razionale per il targeting selettivo delle metastasi cerebrali nella WBRT

In generale, gli oncologi radioterapisti si avvicinano ai pazienti prendendo di mira selettivamente il tumore grossolano più il margine per l'estensione microscopica e l'incertezza dell'impostazione della dose prescritta mentre somministrano una dose inferiore alle aree di rischio subclinico 19. Questa strategia è ampiamente utilizzata nei tumori del cervello, della testa e del collo, del polmone, del tratto gastrointestinale, della mammella, ginecologici, ematologici e genitourinari. In molti centri, oltre la metà dei pazienti è trattata con IMRT per migliorare le distribuzioni della dose per aumentare l'efficacia e/o ridurre la tossicità. Nonostante il ruolo fisiologico critico svolto dal cervello non coinvolto, il motivo per cui questo paradigma non è stato esteso alla WBRT è probabilmente correlato alla prognosi generale sfavorevole dei pazienti con metastasi cerebrali con una sopravvivenza mediana di 4 mesi20. Il targeting selettivo delle metastasi cerebrali richiede uno sforzo maggiore da parte di medici, fisici e radioterapisti e l'investimento di maggiori risorse e costi di trattamento per questa popolazione di pazienti può essere ingiustificato a meno che la migliore distribuzione della dose non si traduca in un significativo beneficio clinico. Nell'era dell'assistenza responsabile, è necessario determinare l'efficacia in termini di costi dell'IMRT rispetto alla WBRT convenzionale.

La recente identificazione di sopravvissuti a lungo termine al cancro metastatico trattati con terapie locali e sistemiche più efficaci sta lentamente cambiando questi atteggiamenti 21-22. Esistono sottogruppi distinti di pazienti con metastasi cerebrali con una prognosi più ragionevole. Ad esempio, i pazienti del gruppo 1 con analisi di partizione ricorsiva (RPA) RTOG hanno una sopravvivenza mediana di 7 mesi 20. I pazienti con metastasi cerebrali singole sottoposti a intervento chirurgico seguito da WBRT hanno una sopravvivenza mediana di 10 mesi 4. Uno studio recente dal Giappone ha ulteriormente classificato RTOG RPA di classe II in classe IIa, IIb e IIc in base alla presenza di fattori favorevoli tra cui il performance status, il numero di tumori cerebrali, tumore primitivo controllato o attivo e metastasi extracraniche 23. La sopravvivenza per i pazienti con RPA di classe IIa, IIb e IIc era rispettivamente di 16-20 mesi, 8 mesi e 4-5 mesi con sopravvissuti a lungo termine in ciascun sottogruppo.

Ci sono stati sforzi preliminari per applicare l'IMRT per migliorare la radiazione dell'intero cervello. Questo concetto è stato proposto per la prima volta da Kao, et al nel 2005 24. Sono state proposte due strade di ricerca. Un approccio consiste nel risparmiare selettivamente parti del cervello che sono fondamentali per la funzione neurocognitiva, come le cellule staminali dell'ippocampo nella zona subgranulare 25. Questo approccio è stato ampiamente testato dai ricercatori dell'Università del Wisconsin. Il rischio di metastasi cerebrali nella zona di evitamento dell'ippocampo è inferiore al 5% 26-27. RTOG 0933 è uno studio di fase II in corso che testa IMRT WBRT a una dose totale di 30 Gy in 10 frazioni limitando la dose media della zona di evitamento dell'ippocampo a meno di 10 Gy 25. La principale critica a questo approccio è che la zona di evitamento dell'ippocampo è solo una delle numerose regioni del cervello coinvolte nell'elaborazione e nella conservazione della memoria 28. Utilizzando la tecnica RTOG 0933, il tessuto cerebrale potenzialmente funzionale, compreso il circuito limbico e la regione delle cellule staminali neurali, riceverà la dose completa prescritta anche se clinicamente non coinvolta nelle metastasi. In attesa di ulteriori studi, questo approccio rimane sperimentale e non dovrebbe essere eseguito al di fuori del contesto di studi clinici controllati.

Una seconda strategia consiste nel potenziare selettivamente le aree di malattia grossolana trattando contemporaneamente il cervello non coinvolto con dosi di radiazioni standard 24. Questa strategia è attualmente in fase di sperimentazione in paesi con sistemi sanitari socializzati come il Regno Unito e il Canada come alternativa economica alla spinta della radiochirurgia stereotassica. Un rapporto pubblicato dall'Inghilterra riportava la fattibilità del trattamento di tumori grossolani a 40 Gy in 10 frazioni mentre si trattava il cervello non coinvolto a 30 Gy in 10 frazioni 29.

Una terza applicazione della radiazione dell'intero cervello è il risparmio selettivo del cuoio capelluto 30. L'obiettivo clinico è l'intero cervello, ma la radiazione involontaria al cuoio capelluto può causare alopecia temporanea o permanente. A causa della distribuzione della dose del WBRT convenzionale, il vertice del cuoio capelluto riceve una dose particolarmente elevata. Il lavoro preliminare suggerisce che l'IMRT può limitare la dose media al cuoio capelluto a 16-18 Gy e queste dosi ridotte possono ridurre la durata dell'alopecia temporanea e possibilmente ridurre il rischio di alopecia permanente 30-32.

Una strategia finale non è stata ancora esplorata. Piuttosto che aumentare la dose di radiazioni ai tumori cerebrali identificati, possiamo ridurre la dose al cervello non coinvolto per ridurre gli effetti collaterali acuti ea lungo termine. Nel contesto della WBRT profilattica per il carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule, dosi di radiazioni inferiori da 25 a 30 Gy in frazioni da 10 a 15 sono considerate trattamento standard 33-35. In uno studio randomizzato sull'irradiazione cranica profilattica per il carcinoma polmonare a piccole cellule, non vi è stata evidenza di un miglioramento del controllo della malattia con 36 Gy rispetto a 25 Gy 34. Con l'eccezione di un singolo rapporto che dimostra sottili effetti sulla funzione neurocognitiva come valutato dall'Hopkins Verbal Learning Test, ci sono poche prove che il WBRT a 25-30 Gy in 10-15 frazioni provochi un declino neurocognitivo con WBRT profilattico rispetto all'osservazione in più studi randomizzati studi controllati 35-36. È stato dimostrato che dosi più elevate di WBRT riducono la funzione della memoria verbale 37. Inoltre, ci sono dati robusti da studi randomizzati che dimostrano in modo riproducibile una significativa riduzione dell'incidenza di successive metastasi cerebrali in regioni del cervello senza massa dominante apprezzabile alla risonanza magnetica prima del trattamento 33, 35, 38. Uno svantaggio teorico di limitare la WBRT a 30 Gy in 15 frazioni è che questa dose può essere inadeguata per prevenire la ricaduta in tumori relativamente radioresistenti. Tuttavia, come discusso in precedenza, alcuni ricercatori stanno ora somministrando 0 Gy a siti non coinvolti rinviando la WBRT a causa di timori di tossicità 11.

1.3 Fattibilità dell'evitamento selettivo del cervello e del cuoio capelluto non coinvolti durante l'IMRT

Sulla base di questo corpus di prove pubblicate, abbiamo iniziato a utilizzare l'IMRT per pazienti selezionati con metastasi cerebrali nel giugno 2012. I nostri obiettivi di pianificazione sono di erogare 37,5 Gy in 15 frazioni al(i) tumore(i) grossolano(i) + margine di 5 mm limitando la dose di radiazioni a 30 Gy. Un obiettivo secondario è limitare la dose media al cuoio capelluto a 16-18 Gy. Non è stato fatto alcuno sforzo per ottenere un ulteriore risparmio delle cellule staminali ippocampali poiché i dati definitivi che dimostrano un vantaggio non sono ancora stati pubblicati. Sulla base della fattibilità e della promettente esperienza preliminare, proponiamo uno studio prospettico randomizzato per determinare se ci sono benefici significativi per il WBRT fornito tramite IMRT.

1.4 Funzione neurocognitiva e valutazione della qualità della vita

Sebbene siano disponibili test neurocognitivi più estesi e sensibili come l'Hopkins Verbal Learning Test, nel contesto delle risorse disponibili per un programma ospedaliero comunitario di alta qualità, limiteremo la nostra valutazione della funzione neurocognitiva a mini esami seriali sullo stato mentale. Il Mini-Mental Status Examination (MMSE) è la misura globale dello stato mentale più utilizzata in ambito medico e richiede meno di 10 minuti per essere completata. Questo strumento di valutazione è stato ampiamente convalidato in quasi 2.000 pazienti con tumori cerebrali trattati con protocolli RTOG 39.

La qualità della vita sarà valutata utilizzando l'EORTC QLQ - BN20, che è un sondaggio ampiamente convalidato di una pagina riportato dai pazienti di 20 domande. L'EORTC-QLQ-BN20 è progettato per l'uso con pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia ed è composto da 20 domande che valutano disturbi visivi, disfunzione motoria, deficit di comunicazione, vari sintomi di malattia (ad es. mal di testa e convulsioni), tossicità del trattamento (ad es. perdita) e incertezza futura. L'EORTC QLQ - BN20 ha solide proprietà psicometriche risultanti da test rigorosi, sviluppo e validità esterna 40.

Entro 2 settimane prima della WBRT, tutti i pazienti saranno sottoposti a una valutazione della qualità della vita di base.

Dopo aver completato la WBRT, tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazioni della qualità della vita ogni 3 mesi per 6 mesi e successivamente ogni 4 mesi dopo la radioterapia dell'intero cervello. Le valutazioni della qualità della vita saranno valutate da un revisore in cieco per evitare potenziali pregiudizi.

1.5 Sommario

In sintesi, le prove precliniche e cliniche suggeriscono che la dose di radiazioni ricevuta da porzioni non coinvolte del cervello durante la WBRT gioca un ruolo fondamentale nel causare alopecia indotta da radiazioni e declino neurocognitivo senza migliorare la sopravvivenza. Numerosi dati provenienti da studi randomizzati suggeriscono un beneficio nella riduzione delle ricadute cerebrali dal trattamento elettivo del cervello non coinvolto. Sebbene vengano perseguiti altri approcci, la riduzione della dose di radiazioni ai livelli utilizzati per l'irradiazione cranica profilattica è un'alternativa interessante al WBRT convenzionale che irradia in modo non specifico l'intero cervello o elimina completamente il WBRT. Ipotizziamo che IMRT-WBRT ridurrà l'incidenza e la durata dell'alopecia riducendo l'incidenza del deficit neurocognitivo ai livelli accettabili osservati nell'irradiazione cranica profilattica.