Fase II-studie av konvensjonell versus IMRT strålebehandling av hele hjernen for hjernemetastaser

SKEMA for pasienter med MR-bevis på hjernemetastase innen 1 måned før registrering

Før behandlingsstart Bekreftelse av pasientens forsikringsdekning før mottak av studierelaterte prosedyrer for å sikre at behandling med IMRT ikke vil bli nektet.

Strålebehandling

1. MR med Fused CT Simulering
2. Nevrokognitiv funksjonstesting
3. Livskvalitetsvurdering

Arm 1 Helhjernestrålebehandling levert via IMRT (37,5 Gy til hjernesvulstene, 30 Gy til den ikke-involverte hjernen i 15 fraksjoner), gjennomsnittlig dose på mindre enn 18 Gy til hodebunnen

Arm 2 Konvensjonell strålebehandling av hele hjernen (37,5 Gy til hjernesvulster og ikke-involvert hjerne i 15 fraksjoner)

Pasientpopulasjon: (Se avsnitt 3.0 for kvalifisering) Minst én radiologisk diagnostisert hjernemetastase assosiert med en histologisk bevist diagnose av en ikke-hematopoetisk malignitet. Pasienter skal klassifiseres som RTOG RPA klasse I eller RPA klasse II

1.0 INNLEDNING

1.1 Bivirkninger av strålebehandling med hele hjernen (WBRT)

Helhjernestrålebehandling (WBRT) er fortsatt standard behandlingstilnærming for pasienter med flere hjernemetastaser. WBRT har vist seg å oppnå rask lindring av nevrologiske symptomer og forbedrer total overlevelse sammenlignet med kortikosteroider alene for pasienter med flere hjernemetastaser 1. I tillegg har adjuvant WBRT vist seg å forbedre lokal kontroll og tid til nevrokognitiv funksjonsnedgang hos pasienter med begrensede (1 til 4) hjernemetastaser som behandles med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi 2-4. Til tross for betydelige tekniske fremskritt innen strålelevering og økt overlevelse i svulster som viser følsomhet for systemiske terapier, har ikke konvensjonell WBRT endret seg vesentlig de siste 50 årene 5. Konvensjonell WBRT tolereres generelt godt, bortsett fra alopecia, tretthet og kortsiktig nevrokognitiv nedgang. hos pasienter med kort forventet levealder (≤ 6 måneder) 6-8. I en nylig randomisert studie ved MD Anderson økte WBRT etter SRS risikoen for nevrokognitiv nedgang ≥ 5 poeng vurdert av Hopkins Verbal Learning Test 4 måneder etter behandling sammenlignet med SRS alene (49 % vs. 23 %, p<0,05) 9. I andre studier er utvikling av påfølgende hjernemetastaser en betydelig bidragsyter til kognitiv svikt 2, 10-11. Hos langtidsoverlevende (≥ 12 måneder) er irreversibel nevrokognitiv nedgang rapportert hos opptil 11 % av pasientene behandlet med konvensjonell WBRT, selv om denne studien brukte daglige stråledoser ≥3 Gy per dag som ikke lenger er i vanlig bruk 12. Nedgangen i kognitiv funksjon vurdert ved mini-mentalstatusundersøkelse kan ta opptil 3 år å manifestere 2.

Omfattende forskning har undersøkt metoder for å forbedre effekten av WBRT. Dette inkluderte å øke stråledosen, hyperfraksjonerte stråleplaner og kombinere WBRT med medikamentell behandling 13-16. For øyeblikket er standard WBRT-stråledoseplan 30 til 37,5 Gy i 10 til 15 fraksjoner. En lovende tilnærming for å forbedre lokal kontroll og overlevelse har vært å kombinere WBRT med stereotaktisk radiokirurgi for pasienter med 1 til 4 metastaser 6, 17. En ny strategi for å redusere toksisiteten til WBRT er å administrere kirurgi eller SRS alene for pasienter med begrensede hjernemetastaser 4, 9. Selv om dette resulterer i en høyere risiko for hjernetilbakefall, kan noen av disse tilbakefallene reddes med gjentatt SRS og/eller WBRT. For de fleste pasienter med hjernemetastaser som krever WBRT, har lite forskning fokusert på å forbedre det terapeutiske forholdet mellom WBRT ved å redusere toksisiteten 18.

1.2 Begrunnelse for selektiv målretting av hjernemetastaser i WBRT

Generelt nærmer strålingsonkologer pasienter ved å selektivt målrette bruttotumoren pluss margin for mikroskopisk utvidelse og oppsettsusikkerhet til reseptdosen mens de administrerer en lavere dose til områder med subklinisk risiko 19. Denne strategien er mye brukt i hjerne-, hode- og nakke-, lunge-, gastrointestinale, bryst-, gynekologiske, hematologiske og genitourinære svulster. I mange sentre behandles over halvparten av pasientene med IMRT for å forbedre dosefordelingen for å øke effekten og/eller redusere toksisiteten. Til tross for den kritiske fysiologiske rollen som den ikke-involverte hjernen spiller, er grunnen til at dette paradigmet ikke har blitt utvidet til WBRT sannsynligvis knyttet til den generelle dårlige prognosen for pasienter med hjernemetastaser med en median overlevelse på 4 måneder 20. Selektiv målretting av hjernemetastaser krever mer innsats fra lege, fysiker og stråleterapeut, og investering av økte ressurser og behandlingskostnader for denne pasientpopulasjonen kan være uberettiget med mindre den forbedrede dosefordelingen gir betydelige kliniske fordeler. I en tid med ansvarlig omsorg er det nødvendig å bestemme kostnadseffektiviteten til IMRT vs. konvensjonell WBRT.

Den nylige identifiseringen av langtidsoverlevende av metastatisk kreft behandlet med mer effektive lokale og systemiske terapier endrer sakte disse holdningene 21-22. Det er distinkte undergrupper av pasienter med hjernemetastaser med en mer fornuftig prognose. For eksempel har RTOG rekursiv partisjonsanalyse (RPA) gruppe 1 pasienter en median overlevelse på 7 måneder 20. Pasienter med enkelthjernemetastaser som gjennomgår kirurgi etterfulgt av WBRT har en median overlevelse på 10 måneder 4. En fersk studie fra Japan klassifiserte RTOG RPA klasse II videre til klasse IIa, IIb og IIc basert på tilstedeværelsen av gunstige faktorer inkludert ytelsesstatus, antall hjernesvulster, primærtumorkontrollerte eller aktive og ekstrakranielle metastaser 23. Overlevelsen for pasienter med RPA klasse IIa, IIb og IIc var henholdsvis 16 til 20 måneder, 8 måneder og 4 til 5 måneder med langtidsoverlevende i hver undergruppe.

Det har vært foreløpig forsøk på å bruke IMRT for å forbedre stråling fra hele hjernen. Dette konseptet ble først foreslått av Kao, et al i 2005 24. To forskningsveier ble foreslått. En tilnærming er å selektivt spare deler av hjernen som er kritiske for nevrokognitiv funksjon, slik som hippocampus-stamcellene i den subgranulære sonen 25. Denne tilnærmingen har blitt grundig testet av etterforskere ved University of Wisconsin. Risikoen for hjernemetastaser i hippocampus unngåelsessonen er mindre enn 5 % 26-27. RTOG 0933 er en pågående fase II-studie som tester IMRT WBRT til en total dose på 30 Gy i 10 fraksjoner, mens den gjennomsnittlige hippocampale unngåelsessonedosen begrenses til mindre enn 10 Gy 25. Den største kritikken av denne tilnærmingen er at hippocampus-unnvikelsessonen bare er en av flere regioner i hjernen som er involvert i minneprosessering og retensjon 28. Ved å bruke RTOG 0933-teknikken vil potensielt funksjonelt hjernevev, inkludert den limbiske kretsen og den nevrale stamcelleregionen, motta hele reseptbelagte dosen selv om det ikke er klinisk involvert i metastaser. I påvente av ytterligere studier, forblir denne tilnærmingen eksperimentell og bør ikke utføres utenfor konteksten av kontrollerte kliniske studier.

En annen strategi er å selektivt øke områder med grov sykdom og samtidig behandle den uinvolverte hjernen med standard stråledoser 24. Denne strategien blir for tiden testet i land med sosialiserte helsesystemer som Storbritannia og Canada som et kostnadseffektivt alternativ til stereotaktisk radiokirurgi-boost. En publisert rapport fra England rapporterte muligheten for å behandle grove svulster til 40 Gy i 10 fraksjoner mens den uinvolverte hjernen behandles til 30 Gy i 10 fraksjoner 29.

En tredje påføring av helhjernestråling er selektiv sparing av hodebunnen 30. Det kliniske målet er hele hjernen, men utilsiktet stråling til hodebunnen kan resultere i midlertidig eller permanent alopecia. På grunn av dosefordelingen til konvensjonell WBRT, får toppunktet i hodebunnen en spesielt høy dose. Foreløpig arbeid tyder på at IMRT kan begrense den gjennomsnittlige hodebunnsdosen til 16 til 18 Gy, og disse reduserte dosene kan forkorte varigheten av midlertidig alopecia og muligens redusere risikoen for permanent alopecia 30-32.

En endelig strategi er ennå ikke utredet. I stedet for å øke strålingsdosen til de identifiserte hjernesvulstene, kan vi redusere dosen til den uinvolverte hjernen for å redusere akutte og langsiktige bivirkninger. Ved profylaktisk WBRT for småcellet og ikke-småcellet lungekreft anses lavere stråledoser på 25 til 30 Gy i 10 til 15 fraksjoner som standardbehandling 33-35. I en randomisert studie av profylaktisk kraniebestråling for småcellet lungekreft, var det ingen bevis for forbedret sykdomskontroll med 36 Gy vs. 25 Gy 34. Med unntak av en enkelt rapport som viser subtile effekter på nevrokognitiv funksjon vurdert av Hopkins Verbal Learning Test, er det lite bevis for at WBRT til 25 til 30 Gy i 10 til 15 fraksjoner resulterer i nevrokognitiv nedgang med profylaktisk WBRT vs. observasjon i multiple randomiserte kontrollerte forsøk 35-36. Høyere doser av WBRT har vist seg å redusere verbal hukommelsesfunksjon 37. I tillegg er det robuste data fra randomiserte studier som reproduserbart viser en signifikant reduksjon i forekomsten av påfølgende hjernemetastaser i områder av hjernen uten noen dominerende masse merkbar på MR før behandling 33, 35, 38. En teoretisk ulempe ved å begrense WBRT til 30 Gy i 15 fraksjoner er at denne dosen kan være utilstrekkelig for å forhindre tilbakefall i relativt radioresistente svulster. Imidlertid, som diskutert tidligere, administrerer noen etterforskere nå 0 Gy til uinvolverte steder ved å utsette WBRT på grunn av bekymringer for toksisitet 11.

1.3 Mulighet for selektiv unngåelse av uinvolvert hjerne og hodebunn under IMRT

Basert på dette publiserte beviset begynte vi å bruke IMRT for utvalgte pasienter med hjernemetastaser i juni 2012. Våre planleggingsmål er å levere 37,5 Gy i 15 fraksjoner til bruttosvulsten(e) + 5 mm margin samtidig som stråledosen begrenses til 30 Gy. Et sekundært mål er å begrense den gjennomsnittlige hodebunnsdosen til 16 til 18 Gy. Ingen innsats ble gjort for å oppnå ytterligere sparing av hippocampus-stamcellene siden definitive data som viser en fordel ennå ikke er publisert. Basert på gjennomførbarheten og lovende foreløpig erfaring, foreslår vi en prospektiv randomisert studie for å avgjøre om det er betydelige fordeler for WBRT levert via IMRT.

1.4 Nevrokognitiv funksjon og livskvalitetsvurdering

Selv om mer omfattende og sensitive nevrokognitive tester som Hopkins Verbal Learning Test er tilgjengelige, vil vi begrense vår nevrokognitive funksjonsvurdering til serielle mini-mental statusundersøkelser i sammenheng med ressursene som er tilgjengelige for et høykvalitets fellessykehusprogram. Mini-mental statusundersøkelse (MMSE) er det mest brukte globale mentalstatusmålet i medisinske omgivelser og krever mindre enn 10 minutter å fullføre. Dette vurderingsverktøyet har blitt omfattende validert hos nesten 2000 pasienter med hjernesvulster behandlet med RTOG-protokoller 39.

Livskvalitet vil bli vurdert ved hjelp av EORTC QLQ - BN20, som er en omfattende validert én side pasientrapportert undersøkelse med 20 spørsmål. EORTC-QLQ-BN20 er designet for bruk med pasienter som gjennomgår kjemoterapi eller strålebehandling, og består av 20 spørsmål som vurderer synsforstyrrelser, motorisk dysfunksjon, kommunikasjonssvikt, ulike sykdomssymptomer (f.eks. hodepine og anfall), behandlingstoksisitet (f.eks. hår). tap), og fremtidig usikkerhet. EORTC QLQ - BN20 har robuste psykometriske egenskaper som følge av streng testing, utvikling og ekstern validitet 40.

Innen 2 uker før WBRT vil alle pasienter gjennomgå en baseline livskvalitetsvurdering.

Etter fullført WBRT vil alle pasienter gjennomgå livskvalitetsvurderinger hver 3. måned i 6 måneder og deretter hver 4. måned etter strålebehandling av hele hjernen. Livskvalitetsvurderinger vil bli vurdert av en blindet anmelder for å unngå potensiell skjevhet.

1.5 Sammendrag

Oppsummert tyder prekliniske og kliniske bevis på at stråledose mottatt av uinvolverte deler av hjernen under WBRT spiller en kritisk rolle i å forårsake strålingsindusert alopecia og nevrokognitiv nedgang uten å forbedre overlevelsen. Omfattende data fra randomiserte studier tyder på en fordel i redusert hjernetilbakefall fra elektiv behandling av ikke-involvert hjerne. Selv om andre tilnærminger følges, er å redusere stråledosen til nivåer som brukes for profylaktisk kraniebestråling et attraktivt alternativ til konvensjonell WBRT som ikke-spesifikt bestråler hele hjernen eller eliminerer WBRT helt. Vi antar at IMRT-WBRT vil redusere forekomsten og varigheten av alopecia samtidig som forekomsten av nevrokognitivt underskudd reduseres til akseptable nivåer observert ved profylaktisk kraniebestråling.