Essai de phase II de la radiothérapie cérébrale totale conventionnelle versus IMRT pour les métastases cérébrales

SCHEMA Pour les patients présentant des preuves IRM de métastases cérébrales dans le mois précédant l'enregistrement

Avant le début du traitement Confirmation de la couverture d'assurance du patient avant de recevoir les procédures liées à l'étude pour s'assurer que le traitement par IMRT ne sera pas refusé.

Radiothérapie

1. IRM avec simulation CT fusionnée
2. Test de la fonction neurocognitive
3. Évaluation de la qualité de vie

Bras 1 Radiothérapie du cerveau entier délivrée via IMRT (37,5 Gy aux tumeurs cérébrales, 30 Gy au cerveau non impliqué en 15 fractions), dose moyenne inférieure à 18 Gy au cuir chevelu

Bras 2 Radiothérapie conventionnelle du cerveau entier (37,5 Gy aux tumeurs cérébrales et au cerveau non impliqué en 15 fractions)

Population de patients : (voir la section 3.0 pour l'éligibilité) Au moins une métastase cérébrale diagnostiquée par radiologie associée à un diagnostic histologiquement prouvé d'une tumeur maligne non hématopoïétique. Les patients doivent être classés comme RTOG RPA classe I ou RPA classe II

1.0 INTRODUCTION

1.1 Effets indésirables de la radiothérapie du cerveau entier (WBRT)

La radiothérapie du cerveau entier (RTCE) reste l'approche thérapeutique standard pour les patients atteints de multiples métastases cérébrales. Il a été démontré que la WBRT permet une palliation rapide des symptômes neurologiques et améliore la survie globale par rapport aux corticostéroïdes seuls pour les patients présentant de multiples métastases cérébrales 1. De plus, il a été démontré que la RTCE adjuvante améliore le contrôle local et le délai avant le déclin de la fonction neurocognitive chez les patients présentant des métastases cérébrales limitées (1 à 4) qui sont traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique 2-4. Malgré des progrès techniques significatifs dans l'administration de rayonnement et une survie accrue dans les tumeurs qui démontrent une sensibilité aux thérapies systémiques, la RTCE conventionnelle n'a pas sensiblement changé au cours des 50 dernières années 5. La RTCE conventionnelle est généralement bien tolérée, à l'exception de l'alopécie, de la fatigue et du déclin neurocognitif à court terme chez les patients à espérance de vie courte (≤ 6 mois) 6-8. Dans un récent essai randomisé au MD Anderson, la WBRT après SRS a augmenté le risque de déclin neurocognitif ≥ 5 points tel qu'évalué par le test d'apprentissage verbal de Hopkins à 4 mois après le traitement par rapport au SRS seul (49 % contre 23 %, p <0,05) 9. Dans d'autres études, le développement de métastases cérébrales ultérieures contribue de manière significative au déclin cognitif 2, 10-11. Chez les survivants à long terme (≥ 12 mois), un déclin neurocognitif irréversible a été signalé chez jusqu'à 11 % des patients traités par RTCE conventionnelle, bien que cette étude ait utilisé des doses de rayonnement quotidiennes ≥ 3 Gy par jour qui ne sont plus d'usage courant 12. Le déclin des fonctions cognitives évalué par un mini examen de l'état mental peut prendre jusqu'à 3 ans pour se manifester 2.

Des recherches approfondies ont étudié les méthodes d'amélioration de l'efficacité de la WBRT. Cela comprenait l'augmentation de la dose de rayonnement, des calendriers de rayonnement hyperfractionnés et la combinaison de la WBRT avec un traitement médicamenteux 13-16. Actuellement, le schéma de dose de rayonnement WBRT standard est de 30 à 37,5 Gy en 10 à 15 fractions. Une approche prometteuse pour améliorer le contrôle local et la survie a été de combiner la WBRT avec la radiochirurgie stéréotaxique pour les patients avec 1 à 4 métastases 6, 17. Une stratégie émergente pour réduire la toxicité de la WBRT consiste à administrer la chirurgie ou la SRS seule aux patients présentant des métastases cérébrales limitées 4, 9. Bien que cela entraîne un risque plus élevé de rechute cérébrale, certaines de ces récidives peuvent être sauvées avec une SRS répétée et/ou une RTCE. Pour la majorité des patients présentant des métastases cérébrales qui nécessitent une WBRT, peu de recherches se sont concentrées sur l'amélioration du rapport thérapeutique de la WBRT en réduisant sa toxicité 18.

1.2 Justification du ciblage sélectif des métastases cérébrales dans le WBRT

En général, les radio-oncologues abordent les patients en ciblant sélectivement la tumeur brute plus la marge pour l'extension microscopique et l'incertitude de configuration de la dose de prescription tout en administrant une dose plus faible aux zones à risque subclinique 19. Cette stratégie est largement utilisée dans les tumeurs cérébrales, tête et cou, pulmonaires, gastro-intestinales, mammaires, gynécologiques, hématologiques et génito-urinaires. Dans de nombreux centres, plus de la moitié des patients sont traités par IMRT pour améliorer la distribution des doses afin d'augmenter l'efficacité et/ou de réduire la toxicité. Malgré le rôle physiologique critique joué par le cerveau non impliqué, la raison pour laquelle ce paradigme n'a pas été étendu à la WBRT est probablement liée au mauvais pronostic général des patients présentant des métastases cérébrales avec une survie médiane de 4 mois 20. Le ciblage sélectif des métastases cérébrales nécessite davantage d'efforts chez les médecins, les physiciens et les radiothérapeutes, et l'investissement de ressources et de coûts de traitement accrus pour cette population de patients peut être injustifié à moins que l'amélioration de la distribution des doses ne se traduise par un bénéfice clinique significatif. À l'ère des soins responsables, il est nécessaire de déterminer le rapport coût-efficacité de l'IMRT par rapport à la WBRT conventionnelle.

L'identification récente de survivants à long terme d'un cancer métastatique traités avec des thérapies locales et systémiques plus efficaces modifie lentement ces attitudes 21-22. Il existe des sous-groupes distincts de patients présentant des métastases cérébrales avec un pronostic plus raisonnable. Par exemple, les patients du groupe 1 de l'analyse de partitionnement récursif RTOG (RPA) ont une survie médiane de 7 mois 20. Les patients présentant des métastases cérébrales uniques subissant une intervention chirurgicale suivie d'une RTCE ont une survie médiane de 10 mois tumeurs cérébrales, tumeurs primitives contrôlées ou actives et métastases extracrâniennes 23. La survie des patients atteints de RPA de classe IIa, IIb et IIc était de 16 à 20 mois, 8 mois et 4 à 5 mois respectivement avec des survivants à long terme dans chaque sous-groupe.

Des efforts préliminaires ont été déployés pour appliquer l'IMRT afin d'améliorer le rayonnement du cerveau entier. Ce concept a été proposé pour la première fois par Kao et al en 2005 24. Deux pistes de recherche ont été proposées. Une approche consiste à épargner sélectivement les parties du cerveau qui sont essentielles à la fonction neurocognitive, telles que les cellules souches de l'hippocampe dans la zone sous-granulaire 25. Cette approche a été largement testée par des chercheurs de l'Université du Wisconsin. Le risque de métastases cérébrales dans la zone d'évitement de l'hippocampe est inférieur à 5 % 26-27. RTOG 0933 est un essai de phase II en cours testant l'IMRT WBRT à une dose totale de 30 Gy en 10 fractions tout en limitant la dose moyenne de la zone d'évitement hippocampique à moins de 10 Gy 25. La principale critique de cette approche est que la zone d'évitement de l'hippocampe n'est qu'une des nombreuses régions du cerveau impliquées dans le traitement et la rétention de la mémoire 28. En utilisant la technique RTOG 0933, les tissus cérébraux potentiellement fonctionnels, y compris le circuit limbique et la région des cellules souches neurales, recevront la dose complète prescrite même s'ils ne sont pas cliniquement impliqués dans les métastases. Dans l'attente d'études plus approfondies, cette approche reste expérimentale et ne doit pas être pratiquée en dehors du cadre d'essais cliniques contrôlés.

Une deuxième stratégie consiste à stimuler sélectivement les zones de maladie grave tout en traitant simultanément le cerveau non impliqué avec des doses de rayonnement standard 24. Cette stratégie est actuellement testée dans des pays dotés de systèmes de santé socialisés tels que le Royaume-Uni et le Canada en tant qu'alternative rentable au renforcement de la radiochirurgie stéréotaxique. Un rapport publié en Angleterre a rapporté la possibilité de traiter les tumeurs macroscopiques à 40 Gy en 10 fractions tout en traitant le cerveau non impliqué à 30 Gy en 10 fractions 29.

Une troisième application du rayonnement du cerveau entier est l'épargne sélective du cuir chevelu 30. La cible clinique est l'ensemble du cerveau, mais une irradiation involontaire du cuir chevelu peut entraîner une alopécie temporaire ou permanente. En raison de la distribution de dose de la WBRT conventionnelle, le vertex du cuir chevelu reçoit une dose particulièrement élevée. Des travaux préliminaires suggèrent que l'IMRT peut limiter la dose moyenne au cuir chevelu à 16 à 18 Gy et que ces doses réduites peuvent raccourcir la durée de l'alopécie temporaire et éventuellement réduire le risque d'alopécie permanente 30-32.

Une dernière stratégie n'a pas encore été explorée. Plutôt que d'augmenter la dose de rayonnement aux tumeurs cérébrales identifiées, nous pouvons réduire la dose au cerveau non impliqué pour réduire les effets secondaires aigus et à long terme. Dans le cadre de la RTCE prophylactique pour le cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, des doses de rayonnement inférieures de 25 à 30 Gy en 10 à 15 fractions sont considérées comme un traitement standard 33-35. Dans un essai randomisé d'irradiation crânienne prophylactique pour le cancer du poumon à petites cellules, il n'y avait aucune preuve d'amélioration du contrôle de la maladie avec 36 Gy contre 25 Gy 34. À l'exception d'un seul rapport démontrant des effets subtils sur la fonction neurocognitive telle qu'évaluée par le test d'apprentissage verbal de Hopkins, il y a peu de preuves que la WBRT à 25 à 30 Gy en 10 à 15 fractions entraîne un déclin neurocognitif avec la WBRT prophylactique par rapport à l'observation dans plusieurs études randomisées. essais contrôlés 35-36. Il a été démontré que des doses plus élevées de WBRT réduisent la fonction de mémoire verbale 37. De plus, il existe des données solides provenant d'essais randomisés démontrant de manière reproductible une réduction significative de l'incidence des métastases cérébrales ultérieures dans les régions du cerveau sans masse dominante appréciable sur l'IRM avant le traitement 33, 35, 38. Un inconvénient théorique de limiter la WBRT à 30 Gy en 15 fractions est que cette dose peut être insuffisante pour prévenir les rechutes dans les tumeurs relativement radiorésistantes. Cependant, comme indiqué précédemment, certains chercheurs administrent maintenant 0 Gy à des sites non impliqués en reportant la WBRT en raison de problèmes de toxicité 11.

1.3 Faisabilité de l'évitement sélectif du cerveau et du cuir chevelu non impliqués pendant l'IMRT

Sur la base de cet ensemble de preuves publiées, nous avons commencé à utiliser l'IMRT pour certains patients présentant des métastases cérébrales en juin 2012. Nos objectifs de planification sont de délivrer 37,5 Gy en 15 fractions à la ou aux tumeurs macroscopiques + marge de 5 mm tout en limitant la dose de rayonnement à 30 Gy. Un objectif secondaire est de limiter la dose moyenne au cuir chevelu à 16 à 18 Gy. Aucun effort n'a été fait pour obtenir une épargne supplémentaire des cellules souches de l'hippocampe puisque les données définitives démontrant un avantage n'ont pas encore été publiées. Sur la base de la faisabilité et de l'expérience préliminaire prometteuse, nous proposons un essai prospectif randomisé pour déterminer s'il existe des avantages significatifs pour WBRT délivré via IMRT.

1.4 Fonction neurocognitive et évaluation de la qualité de vie

Bien que des tests neurocognitifs plus étendus et plus sensibles tels que le test d'apprentissage verbal de Hopkins soient disponibles, dans le contexte des ressources disponibles pour un programme d'hôpital communautaire de haute qualité, nous limiterons notre évaluation de la fonction neurocognitive à des mini-examens de l'état mental en série. Le mini-examen de l'état mental (MMSE) est la mesure globale de l'état mental la plus largement utilisée dans les milieux médicaux et nécessite moins de 10 minutes. Cet outil d'évaluation a été largement validé chez près de 2 000 patients atteints de tumeurs cérébrales traités sur les protocoles RTOG 39.

La qualité de vie sera évaluée à l'aide de l'EORTC QLQ - BN20, qui est une enquête largement validée d'une page et de 20 questions rapportée par les patients. L'EORTC-QLQ-BN20 est conçu pour être utilisé avec des patients subissant une chimiothérapie ou une radiothérapie, et est composé de 20 questions évaluant les troubles visuels, le dysfonctionnement moteur, le déficit de communication, divers symptômes de la maladie (par exemple, les maux de tête et les convulsions), les toxicités du traitement (par exemple, les cheveux perte), et l'incertitude future. L'EORTC QLQ - BN20 possède des propriétés psychométriques robustes résultant de tests rigoureux, d'un développement et d'une validité externe 40.

Dans les 2 semaines précédant la WBRT, tous les patients subiront une évaluation de base de la qualité de vie.

Après avoir terminé le WBRT, tous les patients subiront des évaluations de la qualité de vie tous les 3 mois pendant 6 mois, puis tous les 4 mois après la radiothérapie du cerveau entier. Les évaluations de la qualité de vie seront notées par un examinateur en aveugle afin d'éviter tout biais potentiel.

1.5 Résumé

En résumé, les preuves précliniques et cliniques suggèrent que la dose de rayonnement reçue par des parties non impliquées du cerveau pendant la RTCE joue un rôle essentiel dans l'alopécie induite par les radiations et le déclin neurocognitif sans améliorer la survie. De nombreuses données provenant d'essais randomisés suggèrent un avantage dans la réduction des rechutes cérébrales du traitement électif du cerveau non impliqué. Bien que d'autres approches soient poursuivies, la réduction de la dose de rayonnement aux niveaux utilisés pour l'irradiation crânienne prophylactique est une alternative attrayante à la WBRT conventionnelle qui irradie de manière non spécifique l'ensemble du cerveau ou élimine entièrement la WBRT. Nous émettons l'hypothèse que l'IMRT-WBRT réduira l'incidence et la durée de l'alopécie tout en réduisant l'incidence du déficit neurocognitif aux niveaux acceptables observés dans l'irradiation crânienne prophylactique.