뇌 전이에 대한 기존 대 IMRT 전뇌 방사선 요법의 2상 시험

SCHEMA 등록 전 1개월 이내에 뇌 전이의 MRI 증거가 있는 환자를 위한 SCHEMA

치료 시작 전 연구 관련 절차를 받기 전에 IMRT 치료가 거부되지 않도록 보장하기 위해 환자의 보험 적용 범위를 확인합니다.

방사선 요법

1. 융합 CT 시뮬레이션을 사용한 MRI
2. 신경인지 기능 검사
3. 삶의 질 평가

팔 1 IMRT를 통해 전달된 전체 뇌 방사선 요법(뇌종양에 37.5Gy, 15분할에서 침범되지 않은 뇌에 30Gy), 두피에 대한 평균 선량은 18Gy 미만

팔 2 기존의 전체 뇌 방사선 요법(15분할에서 뇌종양 및 침범되지 않은 뇌에 37.5Gy)

환자 모집단: (적격성에 대해서는 섹션 3.0 참조) 조직학적으로 입증된 비조혈성 악성종양 진단과 관련하여 방사선학적으로 진단된 뇌 전이가 최소 한 건 있습니다. 환자는 RTOG RPA 클래스 I 또는 RPA 클래스 II로 분류되어야 합니다.

1.0 소개

1.1 전뇌방사선요법(WBRT)의 부작용

전뇌방사선요법(WBRT)은 다발성 뇌전이 환자를 위한 표준 치료법으로 남아 있습니다. WBRT는 신경학적 증상의 신속한 완화를 달성하고 다발성 뇌 전이 환자의 경우 코르티코스테로이드 단독 요법에 비해 전반적인 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다 1. 또한, 보조 WBRT는 수술 또는 정위 방사선 수술로 치료되는 제한적(1~4) 뇌 전이 환자의 신경인지 기능 저하까지의 시간과 국소 제어를 개선하는 것으로 나타났습니다 2-4. 전신 요법에 대한 민감성을 입증하는 방사선 전달 및 종양의 생존율 증가에 대한 상당한 기술 발전에도 불구하고 기존의 WBRT는 지난 50년 동안 실질적으로 변경되지 않았습니다. 기대여명이 짧은 환자(≤ 6개월) 6-8. MD Anderson의 최근 무작위배정 시험에서 SRS 후 WBRT는 치료 후 4개월에 Hopkins Verbal Learning Test에서 평가한 신경인지 저하 위험이 SRS 단독에 비해 5점 이상 증가했습니다(49% 대 23%, p<0.05). 9. 다른 연구에서는 후속 뇌 전이의 발달이 인지 기능 저하의 중요한 원인이 됩니다 2, 10-11. 장기 생존자(≥ 12개월)의 경우, 이 연구에서는 더 이상 일반적으로 사용되지 않는 1일 3Gy 이상의 일일 방사선 선량을 사용했지만 기존 WBRT로 치료받은 환자의 최대 11%에서 돌이킬 수 없는 신경인지 저하가 보고되었습니다 12. 미니 정신 상태 검사로 평가한 인지 기능의 저하가 나타나기까지 최대 3년이 걸릴 수 있습니다 2.

광범위한 연구에서 WBRT의 효능을 개선하는 방법을 조사했습니다. 여기에는 방사선 선량 증가, 과분할 방사선 일정 및 WBRT와 약물 요법의 결합이 포함됩니다 13-16. 현재 표준 WBRT 방사선 선량 일정은 10~15분할에서 30~37.5Gy입니다. 국소 제어 및 생존을 개선하기 위한 한 가지 유망한 접근법은 전이가 1~4개 있는 환자를 대상으로 WBRT와 정위 방사선 수술을 결합하는 것입니다 6, 17. WBRT의 독성을 줄이기 위한 새로운 전략은 제한된 뇌 전이가 있는 환자에게 수술 또는 SRS 단독을 시행하는 것입니다 4, 9. 이로 인해 뇌 재발 위험이 높아지지만 이러한 재발 중 일부는 반복 SRS 및/또는 WBRT로 구제할 수 있습니다. WBRT가 필요한 대부분의 뇌 전이 환자에 대해 독성을 줄여 WBRT의 치료 비율을 개선하는 데 초점을 맞춘 연구는 거의 없습니다 18.

1.2 WBRT에서 뇌 전이의 선택적 표적화에 대한 이론적 근거

일반적으로 방사선 종양학자는 무증상 위험 영역에 더 낮은 선량을 투여하면서 처방 선량에 대한 미시적 확장 및 설정 불확실성을 위해 총 종양과 마진을 선택적으로 표적으로 삼아 환자에게 접근합니다 19. 이 전략은 뇌, 두경부, 폐, 위장관, 유방, 부인과, 혈액 및 비뇨생식기 종양에 광범위하게 활용됩니다. 많은 센터에서 환자의 절반 이상이 용량 분포를 개선하여 효능을 높이고/거나 독성을 줄이기 위해 IMRT로 치료합니다. 관련되지 않은 뇌가 수행하는 중요한 생리학적 역할에도 불구하고 이 패러다임이 WBRT로 확장되지 않은 이유는 중앙 생존 기간이 4개월20인 뇌 전이 환자의 일반적으로 불량한 예후와 관련이 있을 가능성이 높습니다. 뇌 전이를 선택적으로 표적화하려면 더 많은 의사, 물리학자 및 방사선 치료사의 노력이 필요하며, 이 환자 집단에 대한 자원 및 치료 비용 증가 투자는 개선된 선량 분포가 상당한 임상적 이점으로 해석되지 않는 한 정당화되지 않을 수 있습니다. 책임 있는 치료의 시대에 IMRT와 기존 WBRT의 비용 효율성을 결정하는 것이 필요합니다.

보다 효과적인 국소 및 전신 요법으로 치료된 전이성 암의 장기 생존자의 최근 식별은 이러한 태도를 서서히 변화시키고 있습니다 21-22. 더 합리적인 예후를 가진 뇌 전이 환자의 뚜렷한 하위 그룹이 있습니다. 예를 들어 RTOG 재귀 분할 분석(RPA) 그룹 1 환자의 평균 생존 기간은 7개월 20입니다. 단일 뇌 전이로 수술 후 WBRT를 받는 환자의 생존 중앙값은 10개월입니다. 4. 일본의 최근 연구에서는 RTOG RPA 클래스 II를 성능 상태, 뇌종양, 원발성 종양 제어 또는 활성 및 두개외 전이 23. RPA 클래스 IIa, IIb 및 IIc 환자의 생존 기간은 각각 16-20개월, 8개월 및 4-5개월이었고 각 하위 그룹의 장기 생존자는 포함되었습니다.

전체 뇌 방사선을 개선하기 위해 IMRT를 적용하려는 예비 노력이 있었습니다. 이 개념은 2005년 Kao 등에 의해 처음 제안되었다. 연구의 두 가지 방법이 제안되었습니다. 한 가지 접근 방식은 과립하 영역에 있는 해마 줄기 세포와 같은 신경인지 기능에 중요한 뇌 부분을 선택적으로 예비하는 것입니다25. 이 접근법은 위스콘신 대학의 조사관에 의해 광범위하게 테스트되었습니다. 해마 회피 영역에서 뇌 전이의 위험은 5% 미만입니다 26-27. RTOG 0933은 평균 해마 회피 구역 선량을 10Gy 25 미만으로 제한하면서 IMRT WBRT를 10분할 총 선량 30Gy로 테스트하는 진행 중인 2상 시험입니다. 이 접근법에 대한 주요 비판은 해마 회피 영역이 기억 처리 및 유지와 관련된 뇌의 여러 영역 중 하나일 뿐이라는 것입니다 28. RTOG 0933 기술을 사용하여 변연계 회로 및 신경 줄기 세포 영역을 포함한 잠재적으로 기능적인 뇌 조직은 임상적으로 전이와 관련이 없더라도 전체 처방 용량을 받을 수 있습니다. 추가 연구가 진행되는 동안 이 접근법은 실험적이며 통제된 임상 시험의 맥락 밖에서 수행되어서는 안 됩니다.

두 번째 전략은 침범되지 않은 뇌를 표준 방사선량으로 동시에 치료하는 동시에 전체 질병 영역을 선택적으로 강화하는 것입니다 24. 이 전략은 현재 영국 및 캐나다와 같이 사회화된 의료 시스템을 갖춘 국가에서 정위 방사선 수술 부스트에 대한 비용 효율적인 대안으로 테스트되고 있습니다. 영국에서 발간된 보고서는 육안적 종양을 10분할로 40Gy로 치료하는 한편 침범되지 않은 뇌를 10분할로 30Gy로 치료하는 가능성을 보고했습니다 29.

전체 뇌 방사선의 세 번째 적용은 두피(30)의 선택적 절약입니다. 임상 표적은 전체 뇌이지만 두피에 대한 의도하지 않은 방사선은 일시적 또는 영구적인 탈모증을 유발할 수 있습니다. 기존 WBRT의 선량 분포로 인해 두피의 정점은 특히 높은 선량을 받습니다. 예비 연구에 따르면 IMRT는 평균 두피 선량을 16~18Gy로 제한할 수 있으며 이러한 감소된 선량은 일시적인 탈모증의 지속 기간을 단축하고 영구적인 탈모증의 위험을 줄일 수 있습니다30-32.

최종 전략은 아직 탐색되지 않았습니다. 식별된 뇌종양에 대한 방사선 선량을 늘리는 대신 침범되지 않은 뇌에 대한 선량을 줄여 급성 및 장기적 부작용을 줄일 수 있습니다. 소세포 및 비소세포 폐암에 대한 예방적 WBRT 설정에서 10~15분할에서 25~30Gy의 더 낮은 방사선 선량이 표준 치료로 간주됩니다 33-35. 소세포 폐암에 대한 예방적 두개골 방사선 조사의 무작위 시험에서 36Gy 대 25Gy 34로 질병 통제가 개선되었다는 증거는 없었습니다. Hopkins Verbal Learning Test로 평가한 신경인지 기능에 대한 미묘한 영향을 보여주는 단일 보고서를 제외하고, WBRT에서 25~30Gy까지의 10~15분할 분할이 예방적 WBRT와 신경인지 저하를 초래한다는 증거는 거의 없습니다. 대조 시험 35-36. 더 높은 용량의 WBRT는 언어 기억 기능을 감소시키는 것으로 나타났습니다37. 또한, 치료 전 MRI에서 인지할 수 있는 우성 종괴가 없는 뇌 영역에서 후속 뇌 전이의 발생률이 현저하게 감소했음을 재현 가능하게 입증하는 무작위 시험의 강력한 데이터가 있습니다. 33, 35, 38. WBRT를 15분할에서 30Gy로 제한하는 이론적 단점은 이 선량이 상대적으로 방사선 저항성인 종양의 재발을 방지하는 데 부적절할 수 있다는 것입니다. 그러나 앞서 논의한 바와 같이 일부 연구자들은 현재 독성의 우려로 인해 WBRT를 연기하여 관련되지 않은 부위에 0Gy를 투여하고 있습니다11.

1.3 IMRT 중 침범되지 않은 뇌 및 두피의 선택적 회피 가능성

이 공개된 증거를 바탕으로 2012년 6월에 선별된 뇌 전이 환자에게 IMRT를 활용하기 시작했습니다. 우리의 계획 목표는 방사선 선량을 30Gy로 제한하면서 전체 종양 + 5mm 마진에 15분할로 37.5Gy를 전달하는 것입니다. 두 번째 목표는 평균 두피 선량을 16~18Gy로 제한하는 것입니다. 이점을 입증하는 결정적인 데이터가 아직 발표되지 않았기 때문에 해마 줄기 세포의 추가 보존을 달성하기 위한 노력이 이루어지지 않았습니다. 타당성과 유망한 예비 경험을 바탕으로 IMRT를 통해 제공되는 WBRT에 상당한 이점이 있는지 여부를 결정하기 위한 전향적 무작위 시험을 제안합니다.

1.4 신경인지 기능 및 삶의 질 평가

Hopkins Verbal Learning Test와 같은 보다 광범위하고 민감한 신경인지 테스트를 사용할 수 있지만 고품질 커뮤니티 병원 프로그램에서 사용할 수 있는 리소스의 맥락에서 신경인지 기능 평가를 일련의 미니 정신 상태 검사로 제한합니다. 최소 정신 상태 검사(MMSE)는 의료 환경에서 가장 널리 사용되는 글로벌 정신 상태 측정이며 완료하는 데 10분 미만이 소요됩니다. 이 평가 도구는 RTOG 프로토콜 39로 치료받은 약 2,000명의 뇌종양 환자에서 광범위하게 검증되었습니다.

삶의 질은 EORTC QLQ - BN20을 사용하여 평가되며, 이는 광범위하게 검증된 20개 질문에 대한 환자 보고식 1페이지 설문 조사입니다. EORTC-QLQ-BN20은 화학요법 또는 방사선요법을 받는 환자에게 사용하도록 설계되었으며 시각 장애, 운동 장애, 의사소통 장애, 다양한 질병 증상(예: 두통 및 발작), 치료 독성(예: 모발 손실) 및 미래의 불확실성. EORTC QLQ - BN20은 엄격한 테스트, 개발 및 외부 타당성 40으로 인해 강력한 심리적 특성을 가지고 있습니다.

WBRT 전 2주 이내에 모든 환자는 기본 삶의 질 평가를 받게 됩니다.

WBRT 완료 후 모든 환자는 6개월 동안 3개월마다 삶의 질 평가를 받게 되며, 전뇌 방사선 요법 후에는 4개월마다 평가를 받게 됩니다. 삶의 질 평가는 잠재적 편견을 피하기 위해 맹검 검토자가 채점합니다.

1.5 요약

요약하면, 전임상 및 임상 증거는 WBRT 동안 뇌의 관련되지 않은 부분에 받은 방사선량이 생존율 향상 없이 방사선 유발 탈모 및 신경인지 기능 저하를 유발하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 무작위 시험의 광범위한 데이터는 관련되지 않은 뇌의 선택적 치료로 인한 뇌 재발 감소의 이점을 시사합니다. 다른 접근법을 추구하고 있지만 예방적 두개골 조사에 사용되는 수준으로 방사선 선량을 줄이는 것은 비특이적으로 전체 뇌를 조사하거나 WBRT를 완전히 제거하는 기존 WBRT의 매력적인 대안입니다. 우리는 IMRT-WBRT가 탈모증의 발병률과 지속 기간을 줄이면서 신경인지 결손의 발병률을 예방적 두개골 방사선 조사에서 관찰되는 허용 가능한 수준으로 줄일 것이라는 가설을 세웁니다.