Effekter av partikelstorlek vid dysfunktion i små luftvägar (MAN03)

De små luftvägarna får ett större erkännande för sin roll i patofysiologin för persisterande astma och som ett relevant mål för astmabehandling(1). Patologiska avvikelser i de små luftvägarna har påvisats oavsett astmas svårighetsgrad och verkar kvarstå även hos patienter med stabil astma(2, 3).

Historiskt sett har de små luftvägarna varit svåra att bedöma. Spirometri återspeglar i allmänhet stora luftvägar, även om medelvärdet för forcerat utandningsflöde (FEF) mellan 25 % och 75 % av FVC (FEF25-75) har använts för att bedöma små luftvägsobstruktioner.(4) På senare tid har impulsoscillometri (IOS) använts för att bedöma de små luftvägarnas roll vid astma(5). IOS är ett ansträngningsoberoende test som använder oscillation av olika ljudvågor för att härleda en mängd olika utdatamätningar som bestämmer både graden av totalt och perifert luftvägsmotstånd. Motstånd vid 5 Hz reflekterar det totala luftvägsmotståndet och det centrala luftvägsmotståndet uppskattas med ett motstånd vid 20 Hz (R20). Den perifera eller lilla luftvägskomponenten kan alltså utvärderas genom att beräkna skillnaden mellan dessa två mätningar d.v.s. R5 - R20.

Vi har från vår databas över primärvårdsremisser identifierat en kohort av patienter som verkar ha bevis på ett otillfredsställt fysiologiskt behov i form av ihållande dysfunktion i små luftvägar, på grundval av försämring av R5 och R5-R20 trots att de tagit steg 2/3 /4 astmabehandling(6). Ungefär 32 % av patienterna i steg 2/3/4 hade allvarliga onormala värden för både R5-R20 (>0,05 kPa/L.s) och R5 (>150%). Sådan liten luftvägsdysfunktion i steg 3/4 inträffade trots att patienterna ordinerades ICS med LABA, även om det inte fanns några patienter som ordinerades extra fin ICS/LABA eller extra fin LABA (dvs. Fostair eller Atimos). När det gäller ICS-delen har observationsdata visat att patienter som tar extra fin HFA-beklometasonlösning (Qvar) har samma eller bättre kontroll än de som tar Flutikasonsuspension, samtidigt som de får en lägre underhållsdos av ICS(7). I en annan studie hade patienter som bytte från beklometasonsuspension till lösning vid halva dosen en förbättring av livskvaliteten för astma. I ingen av dessa studier fanns det någon information tillgänglig angående dysfunktion i små luftvägar för att förklara de potentiella förbättringarna med HFA-beklometason(8).

Det finns en brist på information om de potentiella fördelarna med extra fin formoterol på de små luftvägarna. I en enstaka dosstudie som jämförde extra fin HFA mot torra pulverformuleringar för grova partiklar av formoterol, var det en skillnad på 30 % (absolut skillnad på 2,9 kPa/L.s.min) i R5 AUC0-60 min och 63 % skillnad (absolut skillnad på 2,4 kPa/ L.s.min) i R5-R20 AUC0-60min, även om detta inte var den primära slutpunkten(9).

1.2 MOTIVERING Sålunda är det primära målet för denna studie att jämföra de två ytterligheterna av tillgängliga långverkande beta-agonistformuleringar - dvs extra fin HFA-formoterol (Atimos) kontra grovpartikel DPI-salmeterol (dvs. Serevent Accuhaler). Om det visar sig att det finns en signifikant förbättring av de små luftvägarnas funktion till följd av extra fin formoterol, skulle detta i sin tur stödja motiveringen för att utföra en ytterligare kronisk studie för att bedöma den kliniska effekten av att behandla ihållande dysfunktion i små luftvägar i steg 3/4 av byta patienter till Fostair HFA och jämföra med Seretide DPI, när det gäller att förbättra astmakontrollen hos patienter med fenotypen små luftvägar som redan tar konventionella ICS/LABA-formuleringar. Vi kommer att använda impulsoscillometri för att bedöma de små luftvägarnas svar med skillnaden mellan motstånd uppmätt vid 5Hz och 20Hz (R5-R20) som primärt resultat. I detta avseende har vi tidigare rapporterat hos astmatiska patienter som fick propranolol att det var 104,1 % (95 % CI 22,6-185,6 %) försämring av R5-R20 när det gäller bronkkonstriktorsvaret på propranolol, och efter efterföljande histaminutmaning, var det en 115,6 % (95 %CI 55,6-175,7 %) förbättring i R5-R20 när det gäller bronkodilatatorsvaret på nebuliserad salbutamol. 10)