颗粒大小对小气道功能障碍的影响 (MAN03)

小气道因其在持续性哮喘的病理生理学中的作用以及作为哮喘治疗的相关靶点而获得更多认可 (1)。 无论哮喘的严重程度如何，小气道的病理异常都已得到证实，而且即使在稳定的哮喘患者中似乎也会持续存在 (2, 3)。

从历史上看，小气道一直难以评估。 尽管 FVC 的 25% 到 75% 之间的平均用力呼气流量 (FEF) (FEF25-75) 已被用于评估小气道阻塞，但肺量计通常反映了大气道功能。 (4) 最近，脉冲振荡法 (IOS) 已被用于评估小气道在哮喘中的作用 (5)。 IOS 是一种独立于努力的测试，使用不同声波的振荡来得出各种输出测量值，以确定总气道阻力和外周气道阻力的程度。 5 Hz 时的阻力反映总气道阻力，中央气道阻力使用 20 Hz 时的阻力 (R20) 进行近似。 因此，可以通过计算这两个测量值之间的差异来评估外周或小气道成分，即 R5 - R20。

我们从我们的初级保健转诊数据库中确定了一组患者，尽管采取了第 2/3 步，但基于 R5 和 R5-R20 的损伤，在持续性小气道功能障碍方面似乎有未满足生理需求的证据/4 哮喘治疗(6)。 在步骤 2/3/4 中，大约 32% 的患者的 R5-R20 值严重异常 (>0.05 kPa/L.s) 和 R5 (> 150%)。 尽管没有给患者开具超精细 ICS/LABA 或超精细 LABA（即 Fostair 或 Atimos）。 就 ICS 部分而言，观察数据表明，服用超细 HFA-倍氯米松溶液 (Qvar) 的患者与服用氟替卡松混悬剂的患者相比，控制效果相同或更好，同时接受较低维持剂量的 ICS(7)。 在另一项研究中，患者从倍氯米松混悬液转为一半剂量的溶液后，哮喘患者的生活质量得到改善。 在这两项研究中，都没有关于小气道功能障碍的任何可用信息来解释 HFA-倍氯米松 (8) 的潜在改善。

关于超细福莫特罗对小气道的潜在益处的信息很少。 在比较超细 HFA 与福莫特罗粗颗粒干粉制剂的单次给药研究中，R5 AUC0-60min 有 30% 的差异（绝对差异为 2.9 kPa/L.s.min）和 63% 的差异（绝对差异为 2.4 kPa/L.s.min） L.s.min) 在 R5-R20 AUC0-60min，尽管这不是主要终点 (9)。

1.2 基本原理 因此，本研究的主要目标是比较可用的长效 β-激动剂制剂的两个极端 - 即超细 HFA 福莫特罗 (Atimos) 与粗颗粒 DPI 沙美特罗（即 Serevent Accuhaler）。 如果事实证明超细福莫特罗对小气道功能有显着改善，那么这将反过来支持进行进一步慢性研究的基本原理，以评估在第 3/4 步治疗持续性小气道功能障碍的临床影响将患者转换为 Fostair HFA 并与 Seretide DPI 进行比较，在改善已经服用常规 ICS/LABA 制剂的小气道表型患者的哮喘控制方面。 我们将使用脉冲振荡法来评估小气道反应，使用在 5Hz 和 20Hz (R5-R20) 下测量的阻力之间的差异作为主要结果。 在这方面，我们之前曾在接受普萘洛尔治疗的哮喘患者中报告过 104.1 % (95% CI 22.6-185.6%) R5-R20 在对普萘洛尔的支气管收缩剂反应方面恶化，在随后的组胺挑战后，R5-R20 在对雾化沙丁胺醇的支气管扩张剂反应方面有 115.6 % (95% CI 55.6-175.7%) 改善。（ 10)