Effecten van deeltjesgrootte bij disfunctie van kleine luchtwegen (MAN03)

De kleine luchtwegen krijgen meer erkenning voor hun rol in de pathofysiologie van aanhoudend astma en als een relevant doelwit voor astmabehandeling(1). Pathologische afwijkingen in de kleine luchtwegen zijn aangetoond ongeacht de ernst van astma en lijken zelfs bij patiënten met stabiele astma aan te houden(2, 3).

Historisch gezien zijn de kleine luchtwegen moeilijk te beoordelen. Spirometrie geeft over het algemeen de functie van de grote luchtwegen weer, hoewel de gemiddelde geforceerde expiratoire flow (FEF) tussen 25% en 75% van de FVC (FEF25-75) is gebruikt om obstructie van de kleine luchtwegen te beoordelen.(4) Meer recentelijk is impulsoscillometrie (IOS) gebruikt om de rol van kleine luchtwegen bij astma te beoordelen(5). IOS is een inspanningsonafhankelijke test, waarbij oscillatie van verschillende geluidsgolven wordt gebruikt om een ​​verscheidenheid aan uitvoermetingen af ​​te leiden die zowel de mate van totale als perifere luchtwegweerstand bepalen. Weerstand bij 5 Hz geeft de totale luchtwegweerstand weer en de centrale luchtwegweerstand wordt benaderd met behulp van weerstand bij 20 Hz (R20). De perifere of kleine luchtwegcomponent kan dus worden geëvalueerd door het verschil tussen deze twee metingen te berekenen, d.w.z. R5 - R20.

We hebben uit onze database met eerstelijnsverwijzingen een cohort van patiënten geïdentificeerd die aanwijzingen lijken te hebben voor een onvervulde fysiologische behoefte in termen van aanhoudende disfunctie van de kleine luchtwegen, op basis van een stoornis van R5 en R5-R20 ondanks het nemen van stap 2/3 /4 astmabehandeling(6). Ongeveer 32% van de patiënten in stap 2/3/4 had ernstig abnormale waarden voor zowel R5-R20 (>0,05 kPa/L.s) en R5 (> 150%). Een dergelijke kleine luchtwegdisfunctie bij stap 3/4 deed zich voor ondanks dat patiënten ICS met LABA kregen voorgeschreven, hoewel er geen patiënten waren die extra fijne ICS/LABA of extra fijne LABA (d.w.z. Foster of Atimos). Met betrekking tot de ICS-groep hebben observatiegegevens aangetoond dat patiënten die extra fijne HFA-beclometasonoplossing (Qvar) gebruiken, dezelfde of betere controle hebben dan patiënten die Fluticason-suspensie gebruiken, terwijl ze een lagere onderhoudsdosis ICS krijgen(7). In een ander onderzoek hadden patiënten die overstapten van beclometasonsuspensie op een oplossing met de helft van de dosis een verbetering van de levenskwaliteit van astma. In geen van deze onderzoeken was enige informatie beschikbaar over disfunctie van de kleine luchtwegen om de mogelijke verbeteringen met HFA-beclometason(8) te verklaren.

Er is een gebrek aan informatie over de mogelijke voordelen van extra fijn formoterol op de kleine luchtwegen. In een onderzoek met enkelvoudige dosering waarbij extra fijne HFA werd vergeleken met formuleringen van formoterol met droge poeders met grove deeltjes, was er een verschil van 30% (absoluut verschil van 2,9 kPa/L.s.min) in R5 AUC0-60min en een verschil van 63% (absoluut verschil van 2,4 kPa/l.s.min). L.s.min) in R5-R20 AUC0-60min, hoewel dit niet het primaire eindpunt was(9).

1.2 RATIONALE Het primaire doel van de huidige studie is dus het vergelijken van de twee uitersten van beschikbare langwerkende bèta-agonistformuleringen - d.w.z. extra fijne HFA-formoterol (Atimos) versus DPI-salmeterol met grove deeltjes (d.w.z. Serevent Accuhaler). Als er een significante verbetering blijkt te zijn in de functie van de kleine luchtwegen door extra fijn formoterol, dan zou dit op zijn beurt de grondgedachte ondersteunen voor het uitvoeren van een verdere chronische studie om de klinische impact te beoordelen van het behandelen van aanhoudende disfunctie van de kleine luchtwegen in stap 3/4 door patiënten overschakelen op Fostair HFA en vergelijken met Seretide DPI, wat betreft het verbeteren van de astmacontrole bij patiënten met het fenotype van de kleine luchtwegen die al conventionele ICS/LABA-formuleringen gebruiken. We zullen impulsoscillometrie gebruiken om de reactie van de kleine luchtwegen te beoordelen, waarbij we het verschil tussen weerstand gemeten bij 5 Hz en 20 Hz (R5-R20) als primaire uitkomst gebruiken. In dit verband hebben we eerder gemeld bij astmapatiënten die propranolol kregen dat er een 104,1% (95%CI 22,6-185,6%) verslechtering van R5-R20 in termen van de bronchoconstrictieve respons op propranolol, en na daaropvolgende histamineprovocatie was er een verbetering van 115,6% (95%CI 55,6-175,7%) in R5-R20 in termen van de bronchusverwijdende respons op verneveld salbutamol.( 10)