Auswirkungen der Partikelgröße bei Dysfunktion der kleinen Atemwege (MAN03)

Die kleinen Atemwege gewinnen zunehmend an Anerkennung für ihre Rolle in der Pathophysiologie von persistierendem Asthma und als relevantes Ziel für die Asthmabehandlung(1). Pathologische Anomalien in den kleinen Atemwegen wurden unabhängig vom Schweregrad des Asthmas nachgewiesen und scheinen sogar bei Patienten mit stabilem Asthma zu bestehen(2, 3).

Historisch gesehen waren die kleinen Atemwege schwer zu beurteilen. Die Spirometrie spiegelt im Allgemeinen die Funktion der großen Atemwege wider, obwohl der mittlere forcierte Exspirationsfluss (FEF) zwischen 25 % und 75 % der FVC (FEF25-75) verwendet wurde, um die Obstruktion der kleinen Atemwege zu beurteilen.(4) In jüngerer Zeit wurde die Impulsoszillometrie (IOS) verwendet, um die Rolle der kleinen Atemwege bei Asthma zu beurteilen(5). IOS ist ein anstrengungsunabhängiger Test, bei dem die Oszillation unterschiedlicher Schallwellen verwendet wird, um eine Vielzahl von Ausgangsmessungen abzuleiten, die sowohl den Grad des gesamten als auch des peripheren Atemwegswiderstands bestimmen. Der Widerstand bei 5 Hz spiegelt den gesamten Atemwegswiderstand wider und der zentrale Atemwegswiderstand wird durch den Widerstand bei 20 Hz (R20) angenähert. Die periphere oder kleine Atemwegskomponente kann somit bewertet werden, indem die Differenz zwischen diesen beiden Messungen berechnet wird, d. h. R5 - R20.

Wir haben aus unserer Datenbank mit Überweisungen zur Primärversorgung eine Kohorte von Patienten identifiziert, die aufgrund einer Beeinträchtigung von R5 und R5-R20 trotz Schritt 2/3 Hinweise auf einen unerfüllten physiologischen Bedarf in Bezug auf eine anhaltende Dysfunktion der kleinen Atemwege zu haben scheinen /4 Asthmabehandlung(6). Ungefähr 32 % der Patienten in den Stufen 2/3/4 hatten stark abnormale Werte für R5-R20 (> 0,05 kPa/L.s) und R5 (> 150 %). Eine solche Dysfunktion der kleinen Atemwege bei Schritt 3/4 trat auf, obwohl Patienten ICS mit LABA verschrieben wurde, obwohl keinem Patienten extra feines ICS/LABA oder extra feines LABA (d. h. Foster oder Atimos). In Bezug auf den ICS-Anteil haben Beobachtungsdaten gezeigt, dass Patienten, die extrafeine HFA-Beclometason-Lösung (Qvar) einnehmen, die gleiche oder bessere Kontrolle haben als Patienten, die Fluticason-Suspension einnehmen, während sie eine niedrigere Erhaltungsdosis von ICS erhalten(7). In einer anderen Studie hatten Patienten, die von einer Beclometason-Suspension auf eine Lösung mit der halben Dosis umgestellt wurden, eine Verbesserung der Asthma-Lebensqualität. In keiner dieser Studien waren Informationen zur Dysfunktion der kleinen Atemwege verfügbar, um die potenziellen Verbesserungen mit HFA-Beclometason zu erklären(8).

Es gibt nur wenige Informationen über die potenziellen Vorteile von extra feinem Formoterol für die kleinen Atemwege. In einer Einzeldosierungsstudie, in der extrafeines HFA mit Formoterol-Trockenpulverformulierungen mit groben Partikeln verglichen wurde, gab es einen Unterschied von 30 % (absoluter Unterschied von 2,9 kPa/l.s.min) in R5 AUC0-60min und einen Unterschied von 63 % (absoluter Unterschied von 2,4 kPa/ L.s.min) in R5-R20 AUC0-60min, obwohl dies nicht der primäre Endpunkt war(9).

1.2 BEGRÜNDUNG Daher besteht das Hauptziel der vorliegenden Studie darin, die beiden Extreme verfügbarer Formulierungen mit langwirksamen Beta-Agonisten zu vergleichen – d. h. extra feines HFA-Formoterol (Atimos) versus grobkörniges DPI-Salmeterol (d. h. Serevent Accuhaler). Wenn sich eine signifikante Verbesserung der Funktion der kleinen Atemwege durch extrafeines Formoterol herausstellt, würde dies wiederum die Begründung für die Durchführung einer weiteren chronischen Studie zur Bewertung der klinischen Auswirkungen der Behandlung einer anhaltenden Dysfunktion der kleinen Atemwege in Stufe 3/4 unterstützen Umstellung von Patienten auf Foster HFA und Vergleich mit Seretide DPI im Hinblick auf eine verbesserte Asthmakontrolle bei Patienten mit dem Phänotyp der kleinen Atemwege, die bereits herkömmliche ICS/LABA-Formulierungen einnehmen. Wir werden Impulsoszillometrie verwenden, um die Reaktion der kleinen Atemwege zu beurteilen, wobei wir die Differenz zwischen dem bei 5 Hz und 20 Hz (R5-R20) gemessenen Widerstand als primäres Ergebnis verwenden. Diesbezüglich haben wir zuvor bei Asthmapatienten, die Propranolol erhielten, berichtet, dass 104,1 % (95 % KI 22,6–185,6 %) Verschlechterung von R5-R20 in Bezug auf die bronchokonstriktorische Reaktion auf Propranolol und nach einer anschließenden Histaminbelastung gab es eine Verbesserung von 115,6 % (95 % KI 55,6-175,7 %) in R5-R20 in Bezug auf die bronchodilatatorische Reaktion auf vernebeltes Salbutamol.( 10)