Anestesiteknik om immunsvar vid kolorektal cancer (T-IL-Co-ReCa)

Introduktion

Flera faktorer bidrar till perioperativ immunsuppression såsom: själva operationen, generell anestesi. In vivo- och in vitro-studier har visat att anestesi i sig kan förändra immunsvaret antingen genom direkt effekt på immunceller (såsom naturlig mördare och T-hjälpare) eller indirekt genom påverkan av anestesiämnen på pro (IL-1, IL- 6, tumörnekrosfaktor alfa) och antiinflammatoriska (IL-4, IL-10) cytokiner frisätter.

Studien syftar till att utvärdera inverkan av två generella anestesitekniker inhalation kontra total intravenös anestesi-målkontrollerad infusion (TIVA-TCI) på immunsvaret hos patienter med kolorektal kirurgi för neoplastisk sjukdom, utvärderad av plasmanivån av interleukinerna IL6, IL10 .

Studiegrupp:

- Patienter inlagda på kirurgiska kliniken vid Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology Prof Dr Octavian Fodor, som genomgår öppen kirurgi för kolorektal cancer (höger/vänster kolektomi, kolorektal resektion).

Efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke fördelas 70 ASA fysisk status I-III-patienter schemalagda för kolorektal cancerresektion slumpmässigt till två grupper av studier genom datorrandomisering:

• grupp I, TIVA-TCI (n=35 patienter) får total intravenöst målkontrollerad infusionsanestesi med propofol och remifentanil
• grupp II (ISOFLURAN) (n=35 patienter) får inhalatorisk anestesi med isofluran och remifentanil

Metoder:

• Premedicinering med midazolam 7,5 mg oralt 30 min före operation hos alla patienter.
• Vid ankomst till operationssalen sätts en venkanyl in och ett blodprov för interleukinmätning görs. Denna kanyl är avsedd för vätskeadministrering under anestesi och för blodprovtagning för efterföljande interleukinmätningar. En andra kanyl sätts in för administrering av anestesimedel.

I grupp I (TIVA-TCI):

• anestesi induceras med en målkontrollerad infusion (TCI) av propofol med en initial målplasmakoncentration (Cp) på 4 mikrogram/ml (modifierad Marsh-modell) (Base Primea™, Fresenius, Frankrike), justerad i steg 0,2 mikrogram/ml för att bibehålla BIS-värdena mellan 40-55 under operationen.
• propofol-infusionen upphör i slutet av operationen före de två sista stygnen.

I grupp II (ISOFLURAN):

• anestesi induceras med propofol bolus 1,5-2 mg/kg.
• underhåll av anestesi uppnås med isofluran 1-1,5 MAC för att bibehålla BIS-värdet mellan värdena 40-55.
• administreringen av isofluran upphör före de två sista stygnen.

I båda grupperna:

• remifentanil TCI-läge (Minto-modell) (Base Primea™, Fresenius, Frankrike) används för analgesi, med en initial Cp för remifentanil inställd på 4 ng/ml vid induktion och en Cp mellan 3-8 ng/ml under underhåll (ökningar) på 0,5 ng/ml) beroende på de smärtsamma ögonblicken av operationen och patientens smärtstillande behov bedömt av förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck (mer än 20 % av det tidigare induktionsvärdet), svettning, tårbildning.
• remifentanil infusion upphör efter suturering av såret.
• muskelavslappning uppnås med atracurium, 0,5-0,6 mg/kg vid induktion, och bibehålls ytterligare vid behov. I slutet av operationen reverseras den kvarvarande neuromuskulära blockaden med atropin 0,02 mg/kg och neostigmin 0,0 5 mg/kg.
• lungorna ventileras med en luft/syreblandning.

Postoperativ analgesi:

• morfinpatientkontrollerad analgesi (PCA ) med bolusdoser med 1 mg till 5 minuters intervall för att bibehålla VAS ˂ 4 på 10-punkts visuell analog skala (VAS). Den första dosen morfin 0,1 mg/kg administreras 40 minuter innan operationen avslutas.
• utöver morfin ges paracetamol intravenöst, 1g var 8:e timme. Den första dosen paracetamol ges intraoperativt innan operationen avslutas.

Övervakning:

1. Intraoperativ:

   • ASA grundövervakning: kontinuerlig övervakning av EKG, hjärtfrekvens (HR), arteriellt blodtryck (BP), pulsoximetri (SpO2), CO2-koncentration i utvunna gaser (Et CO2), koncentration av isofluran i utandningsgaser (Et Iso), minimum alveolär koncentration (MAC) av isofluran och kärntemperatur.
   • anestesidjup - bispektralt index (BIS) (BIS Vista -Aspect Medical System, USA).

   Systoliskt, diastoliskt blodtryck och HR registreras varje minut vid induktionstidpunkten och var 5:e minut efter endotrakeal intubation, fram till slutet av operationen.

   Hypotension (definierad som en minskning av det genomsnittliga arteriella blodtrycket med över 20 % av baslinjevärdena) behandlas med högre frekvens av infusionslösningar och intravenösa bolusdoser av efedrin 5 mg.

   Otillräcklig anestesi (hypertoni, takykardi, tårbildning, svettning) behandlas genom att justera remifentanil-infusionen som tidigare nämnts.

2. Postoperativ:

   • behov av opioidanalgetika under de första 24 timmarna
   • smärtpoäng på den visuella analoga skalan (VAS 0-10) under de första 24 timmarna
   • förekomst av postoperativa illamående och kräkningar som kräver administrering av antiemetiskt läkemedel (metoklopramid 20 mg eller ondansetron 4 mg)

Blodprovtagning för att bestämma plasmanivåer av interleukin IL6, IL10 tas vid följande ögonblick:

• T0- före induktion av anestesi (venös kanylinsättningstid)

• T1- efter induktion men innan operation påbörjas:

  • i grupp I (TIVA -TCI) när plasmakoncentrationen av propofol är 3-3,5 mikrogram/ml
  • i grupp II (ISOFLURAN) när koncentrationen av isofluran i utandningsluften (Et Isoflurane) är mellan 0,3-0,5 %
• T2, T3 - vid 2 och 24 timmar efter operationen

De insamlade blodproverna centrifugeras vid 2500 rpm/min i 10 minuter och den resulterande plasman lagras vid -70°C tills interleukinanalysen utförs.

Om intraoperativt avslöjas lokal förlängning av kolorektal cancer (tumören invaderar intilliggande organ) eller fjärrmetastaser exkluderas patienten från studien.

Datainsamling sker longitudinellt prospektivt, för varje patient registreras följande variabel:

• kvantitativt: - vikt, plasma- eller hjärnkoncentration av anestetika som används i TIVA-TCI-läge, BIS-värde, plasmakoncentration av interleukinerna vid 4 intra- och postoperativa ögonblick, operationens och anestesinens varaktighet, antal episoder av illamående och kräkningar, behov av opioidanalgetikum.
• kvalitativ: ASA-poäng, kön, postoperativ smärtpoäng (VAS) Insamlad data introduceras i en databas med hjälp av programmet Excel Office.

Den statistiska analysen kommer att utföras med programvaran SPSS 16.0 (SPSS Inc Chicago, IL, USA). Kvantitativa variabler kommer att uttryckas som medelvärde ± SD, och kvalitativa variabler som absoluta och relativa frekvenser. Givet flera mätningar vid olika tidsintervall, beräknas area under curve (AUC) för varje IL och resultaten kommer att jämföras mellan grupper. En mindre än 0,05 kommer att anses vara signifikant.