Anesthesietechniek op de immuunrespons bij colorectale kanker (T-IL-Co-ReCa)

Invoering

Verschillende factoren dragen bij aan peri-operatieve immunosuppressie, zoals: de operatie zelf, algemene anesthesie. In vivo en in vitro studies hebben aangetoond dat anesthesie zelf de immuunrespons kan veranderen, ofwel door direct effect op immuuncellen (zoals natuurlijke moordenaar en T-helper) of indirect door de invloed van anesthetische substanties op pro (IL-1, IL- 6, tumornecrosefactor alfa) en ontstekingsremmende (IL-4, IL-10) cytokines vrijkomen.

De studie heeft tot doel de invloed te evalueren van twee algemene anesthesietechnieken, inhalatie versus totale intraveneuze anesthesie-target gecontroleerde infusie (TIVA-TCI) op de immuunrespons bij patiënten met colorectale chirurgie voor neoplastische ziekte, geëvalueerd door de plasmaspiegel van de interleukinen IL6, IL10 .

Studiegroep:

- patiënten opgenomen in de Chirurgische Kliniek van het Regionaal Instituut voor Gastro-enterologie en Hepatologie prof. dr. Octavian Fodor, die een open operatie ondergaan voor colorectale kanker (colectomie rechts/links, colorectale resectie).

Na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming worden 70 ASA-patiënten met fysieke status I-III die zijn ingepland voor resectie van colorectale kanker willekeurig toegewezen aan 2 studiegroepen door computerrandomisatie:

• groep I, TIVA-TCI (n=35 patiënten) krijgen totale intraveneuze doelgecontroleerde infusie-anesthesie met propofol en remifentanil
• groep II (ISOFLURANE) (n=35 patiënten) krijgen inhalatoire anesthesie met isofluraan en remifentanil

methoden:

• Premedicatie met midazolam 7,5 mg oraal 30 min voor de operatie bij alle patiënten.
• Bij aankomst in de operatiekamer wordt een veneuze canule ingebracht en wordt bloed afgenomen voor interleukinemeting. Deze canule is bedoeld voor vloeistoftoediening tijdens anesthesie en voor bloedafname voor daaropvolgende interleukinemetingen. Voor het toedienen van verdovingsmiddelen wordt een tweede canule ingebracht.

In groep I (TIVA-TCI):

• anesthesie wordt geïnduceerd met een target-gecontroleerde infusie (TCI) van propofol met een initiële beoogde plasmaconcentratie (Cp) van 4 microgram/ml (gemodificeerd Marsh-model) (Base Primea™, Fresenius, Frankrijk), aangepast in stappen van 0,2 microgram/ml om de BIS-waarden tijdens de operatie tussen 40-55 te houden.
• propofol-infusie stopt aan het einde van de operatie vóór de laatste 2 hechtingen.

In groep II (ISOFLURANE):

• anesthesie wordt geïnduceerd met propofol bolus 1,5-2 mg/kg.
• behoud van anesthesie wordt bereikt met isofluraan 1-1,5 MAC om de BIS-waarde tussen de waarden van 40-55 te houden.
• toediening van isofluraan stopt vóór de laatste 2 hechtingen.

In beide groepen:

• remifentanil TCI-modus (Minto-model) (Base Primea™, Fresenius, Frankrijk) wordt gebruikt voor analgesie, met een initiële Cp van remifentanil ingesteld op 4 ng/ml bij inductie en een Cp tussen 3-8 ng/ml tijdens onderhoud (stappen van 0,5 ng/ml) afhankelijk van de pijnlijke momenten van de operatie en de behoefte aan analgetica van de patiënt, beoordeeld aan de hand van veranderingen in hartslag, bloeddruk (meer dan 20% van de vorige waarde van inductie), zweten, tranen.
• remifentanil infusie stopt na het hechten van de wond.
• spierontspanning wordt bereikt met atracurium, 0,5-0,6 mg/kg bij inductie, en verder gehandhaafd op aanvullende doses indien nodig. Aan het einde van de operatie wordt de resterende neuromusculaire blokkade ongedaan gemaakt met atropine 0,02 mg/kg en neostigmine 0,05 mg/kg.
• de longen worden geventileerd met een lucht/zuurstofmengsel.

Postoperatieve analgesie:

• morfine patiëntgecontroleerde analgesie (PCA) met bolussen van 1 mg tot 5 min interval om de VAS ˂ 4 op 10-punts visuele analoge schaal (VAS) te behouden. De eerste dosis morfine 0,1 mg/kg wordt 40 minuten voor voltooiing van de operatie toegediend.
• krijgt naast morfine intraveneus paracetamol, 1g om de 8 uur. De eerste dosis paracetamol wordt intra-operatief toegediend vóór het einde van de operatie.

Toezicht houden:

1. Intraoperatief:

   • ASA basismonitoring: continue monitoring ECG, hartslag (HR), arteriële bloeddruk (BP), pulsoximetrie (SpO2), CO2-concentratie in uitgeademde gassen (Et CO2), concentratie van isofluraan in uitgeademde gassen (Et Iso), minimum alveolaire concentratie (MAC) van isofluraan en kerntemperatuur.
   • diepte van anesthesie - bispectrale index (BIS) (BIS Vista -Aspect Medical System, VS).

   De systolische, diastolische bloeddruk en HR worden elke minuut geregistreerd tijdens de inductietijd en elke 5 minuten na endotracheale intubatie, tot het einde van de operatie.

   Hypotensie (gedefinieerd als een verlaging van de gemiddelde arteriële bloeddruk met meer dan 20% van de uitgangswaarden) wordt behandeld met een hogere infusiesnelheid en intraveneuze bolussen van 5 mg efedrine.

   Onvoldoende anesthesie (hypertensie, tachycardie, tranenvloed, zweten) wordt behandeld door de remifentanil-infusie aan te passen zoals eerder vermeld.

2. Postoperatief:

   • opioïde pijnstillende behoefte in de eerste 24 uur
   • pijnscore op de visuele analoge schaal (VAS 0-10) in de eerste 24 uur
   • incidentie van postoperatieve episodes van misselijkheid en braken die de toediening van een anti-emeticum vereisen (metoclopramide 20 mg of ondansetron 4 mg)

Op de volgende momenten wordt bloed afgenomen om interleukines IL6, IL10 plasmaspiegels te bepalen:

• T0- vóór de inductie van anesthesie (inbrengtijd veneuze canule)

• T1- na inductie maar voor aanvang van de operatie:

  • in groep I (TIVA -TCI) wanneer de plasmaconcentratie van propofol 3-3,5 microgram/ml is
  • in groep II (ISOFLURANE) wanneer de concentratie van isofluraan in uitgeademde lucht (Et Isofluraan) tussen 0,3-0,5% ligt
• T2, T3 - 2 en 24 uur na de operatie

De verzamelde bloedmonsters worden gedurende 10 minuten gecentrifugeerd bij 2500 rpm/min en het resulterende plasma wordt bewaard bij -70°C totdat de interleukinentest wordt uitgevoerd.

Als intraoperatief lokale uitbreiding van colorectale kanker (tumor dringt aangrenzende organen binnen) of metastase op afstand wordt onthuld, wordt de patiënt uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Gegevensverzameling gebeurt longitudinaal prospectief, voor elke patiënt worden de volgende variabelen geregistreerd:

• kwantitatief: - gewicht, plasmaconcentratie of hersenconcentratie van de anesthetica gebruikt in de TIVA-TCI-modus, BIS-waarde, plasmaconcentratie van de interleukines op 4 intra- en postoperatieve momenten, de duur van de operatie en anesthesie, aantal episodes van misselijkheid en braken, behoefte aan opioïde pijnstillers.
• kwalitatief: ASA-score, geslacht, post-operatieve pijnscore (VAS) Verzamelde gegevens worden ingevoerd in een database met behulp van het programma Excel Office.

De statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van de SPSS 16.0-software (SPSS Inc Chicago, IL, VS). Kwantitatieve variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, en kwalitatieve variabelen als absolute en relatieve frequenties. Bij meerdere metingen met verschillende tijdsintervallen wordt de oppervlakte onder de curve (AUC) voor elke IL berekend en worden de resultaten tussen de groepen vergeleken. Een p kleiner dan 0,05 wordt als significant beschouwd.