Anestetická technika na imunitní odpověď u kolorektálního karcinomu (T-IL-Co-ReCa)

Úvod

K perioperační imunosupresi přispívá několik faktorů, jako jsou: samotná operace, celková anestezie. Studie in vivo a in vitro ukázaly, že anestezie sama o sobě může změnit imunitní odpověď buď přímým účinkem na imunitní buňky (jako je přirozený zabiják a T helper) nebo nepřímo vlivem anestetických látek na pro (IL-1, IL- 6, tumor nekrotizující faktor alfa) a uvolňování protizánětlivých (IL-4, IL-10) cytokinů.

Studie si klade za cíl zhodnotit vliv dvou technik celkové anestezie inhalace versus celková intravenózní anestezie-cílová řízená infuze (TIVA-TCI) na imunitní odpověď u pacienta s kolorektálním chirurgickým zákrokem pro neoplastické onemocnění, hodnocenou plazmatickou hladinou interleukinů IL6, IL10 .

Studijní skupina:

- pacienti přijatí na Chirurgickou kliniku Krajského ústavu gastroenterologie a hepatologie Prof Dr. Octavian Fodor, podstupující otevřenou operaci pro kolorektální karcinom (pravo/levá kolektomie, kolorektální resekce).

Po obdržení písemného informovaného souhlasu je 70 pacientů s fyzickým stavem ASA I-III plánovaných k resekci kolorektálního karcinomu náhodně rozděleno do 2 skupin studie pomocí počítačové randomizace:

• skupina I, TIVA-TCI (n=35 pacientů) dostávala celkovou intravenózní cílovou kontrolovanou infuzní anestezii s propofolem a remifentanilem
• skupina II (ISOFLURANE) (n=35 pacientů) dostávala inhalační anestezii isofluranem a remifentanilem

Metody:

• Premedikace midazolamem 7,5 mg perorálně 30 minut před operací u všech pacientů.
• Po příjezdu na operační sál se zavede žilní kanyla a provede se odběr krve pro měření interleukinu. Tato kanyla je určena pro podávání tekutin během anestezie a pro odběr krve pro následné měření interleukinu. Pro aplikaci anestetických látek je zavedena druhá kanyla.

Ve skupině I (TIVA-TCI):

• anestezie je vyvolána cílově řízenou infuzí (TCI) propofolu s počáteční cílovou plazmatickou koncentrací (Cp) 4 mikrogramy/ml (modifikovaný Marsh model) (Base Primea™, Fresenius, Francie), upravenou v krocích po 0,2 mikrogramu/ml k udržení hodnot BIS mezi 40-55 během operace.
• Infuze propofolu se zastaví na konci operace před posledními 2 stehy.

Ve skupině II (ISOFLURÁN):

• anestezie je vyvolána bolusem propofolu 1,5-2 mg/kg.
• udržení anestezie je dosaženo isofluranem 1-1,5 MAC, aby se udržela hodnota BIS mezi hodnotami 40-55.
• podávání isofluranu ukončit před posledními 2 stehy.

V obou skupinách:

• Režim remifentanil TCI (model Minto) (Base Primea™, Fresenius, Francie) se používá pro analgezii, s počátečním Cp remifentanilu nastaveným na 4 ng/ml při indukci a Cp mezi 3-8 ng/ml během údržby (přírůstky 0,5 ng/ml) v závislosti na bolestivých okamžicích operace a analgetických potřebách pacienta hodnocených podle změn srdeční frekvence, krevního tlaku (více než 20 % předchozí hodnoty indukce), pocení, slzení.
• infuze remifentanilu se po sešití rány zastaví.
• svalové relaxace je dosaženo pomocí atrakuria, 0,5-0,6 mg/kg při indukci, a dále udržována na doplnění dávek podle potřeby. Na konci operace se reziduální neuromuskulární blokáda zruší atropinem 0,02 mg/kg a neostigminem 0,0 5 mg/kg.
• plíce jsou ventilovány směsí vzduch/kyslík.

Pooperační analgezie:

• pacientem s morfinem kontrolovaná analgezie (PCA) s bolusy v intervalu 1 mg až 5 minut k udržení VAS ˂ 4 na 10bodové vizuální analogové stupnici (VAS). První dávka morfinu 0,1 mg/kg se podává 40 minut před dokončením operace.
• kromě morfinu se podává paracetamol intravenózně, 1 g každých 8 hodin. První dávka paracetamolu se podává intraoperačně před koncem operace.

Sledování:

1. Intraoperační:

   • Základní monitorování ASA: kontinuální monitorování EKG, srdeční frekvence (HR), arteriálního krevního tlaku (TK), pulzní oxymetrie (SpO2), koncentrace CO2 ve vydechovaných plynech (Et CO2), koncentrace isofluranu ve vydechovaných plynech (Et Iso), minimální alveolární koncentrace (MAC) isofluranu a teplota jádra.
   • hloubka anestezie - bispektrální index (BIS) (BIS Vista -Aspect Medical System, USA).

   Systolický, diastolický krevní tlak a HR se zaznamenávají každou minutu v době indukce a každých 5 minut po endotracheální intubaci až do konce operace.

   Hypotenze (definovaná jako pokles středního arteriálního krevního tlaku o více než 20 % výchozích hodnot) je léčena vyšší rychlostí infuzních roztoků a intravenózními bolusy efedrinu 5 mg.

   Nedostatečná anestezie (hypertenze, tachykardie, slzení, pocení) se léčí úpravou infuze remifentanilu, jak již bylo zmíněno.

2. Pooperační:

   • potřeba opioidních analgetik během prvních 24 hodin
   • skóre bolesti na vizuální analogové stupnici (VAS 0-10) během prvních 24 hodin
   • výskyt pooperačních epizod nauzey a zvracení vyžadujících podání antiemetika (metoklopramid 20 mg nebo ondansetron 4 mg)

Odběr krve pro stanovení hladin interleukinů IL6, IL10 v plazmě se odebírá v následujících okamžicích:

• T0- před úvodem do anestezie (doba zavedení žilní kanyly)

• T1 – po indukci, ale před zahájením operace:

  • ve skupině I (TIVA -TCI), kdy je plazmatická koncentrace propofolu 3-3,5 mikrogramů/ml
  • ve skupině II (ISOFURANE), kdy je koncentrace isofluranu ve vydechovaném vzduchu (Et Isoflurane) mezi 0,3-0,5 %
• T2, T3 - 2 a 24 hodin po operaci

Odebrané krevní vzorky se odstřeďují při 2500 ot./min. po dobu 10 minut a výsledná plazma se skladuje při -70 °C, dokud se neprovede interleukinový test.

Pokud je během operace odhaleno lokální rozšíření kolorektálního karcinomu (nádor proniká do sousedních orgánů) nebo vzdálené metastázy, je pacient ze studie vyloučen.

Sběr dat se provádí longitudinálně prospektivně, pro každého pacienta jsou registrovány následující proměnné:

• kvantitativní: - hmotnost, plazmatická nebo mozková koncentrace anestetik používaných v režimu TIVA-TCI, hodnota BIS, plazmatická koncentrace interleukinů ve 4 intra- a pooperačních okamžicích, délka operace a anestezie, počet epizod nevolnosti a zvracení, potřeba opioidních analgetik.
• kvalitativní: ASA skóre, pohlaví, skóre pooperační bolesti (VAS) Shromážděná data jsou vkládána do databáze pomocí programu Excel Office.

Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SPSS 16.0 (SPSS Inc Chicago, IL, USA). Kvantitativní proměnné budou vyjádřeny jako průměr ± SD a kvalitativní proměnné jako absolutní a relativní četnosti. Vzhledem k vícenásobným měřením v různých časových intervalech se pro každý IL vypočítá plocha pod křivkou (AUC) a výsledky se porovnají mezi skupinami. A p menší než 0,05 bude považováno za významné.