Tecnica anestetica sulla risposta immunitaria nel cancro del colon-retto (T-IL-Co-ReCa)

introduzione

Diversi fattori contribuiscono all'immunosoppressione perioperatoria come: la chirurgia stessa, l'anestesia generale. Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che l'anestesia stessa può alterare la risposta immunitaria sia per effetto diretto sulle cellule immunitarie (come natural killer e T helper) sia indirettamente per l'influenza di sostanze anestetiche sulla pro (IL-1, IL- 6, fattore di necrosi tumorale alfa) e rilascio di citochine antinfiammatorie (IL-4, IL-10).

Lo studio si propone di valutare l'influenza di due tecniche di anestesia generale inalazione versus anestesia endovenosa totale-infusione controllata target (TIVA-TCI) sulla risposta immunitaria in pazienti sottoposti a chirurgia colorettale per malattia neoplastica, valutata dal livello plasmatico delle interleuchine IL6, IL10 .

Gruppo di studio:

- pazienti ricoverati presso la Clinica Chirurgica dell'Istituto Regionale di Gastroenterologia ed Epatologia Prof. Dott. Octavian Fodor, sottoposti ad intervento chirurgico a cielo aperto per carcinoma colorettale (colectomia dx/sx, resezione colorettale).

Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, 70 pazienti con stato fisico ASA I-III in attesa di resezione del cancro del colon-retto vengono assegnati in modo casuale a 2 gruppi di studio mediante randomizzazione computerizzata:

• gruppo I, TIVA-TCI (n=35 pazienti) ricevono anestesia totale per infusione endovenosa mirata controllata con propofol e remifentanil
• gruppo II (ISOFLURANE) (n=35 pazienti) ricevono anestesia inalatoria con isoflurano e remifentanil

Metodi:

• Premedicazione con midazolam 7,5 mg per via orale 30 minuti prima dell'intervento chirurgico in tutti i pazienti.
• All'arrivo in sala operatoria viene inserita una cannula venosa e viene eseguito un prelievo di sangue per la misurazione dell'interleuchina. Questa cannula è designata per la somministrazione di fluidi durante l'anestesia e per il prelievo di sangue per le successive misurazioni dell'interleuchina. Viene inserita una seconda cannula per la somministrazione di sostanze anestetiche.

Nel gruppo I (TIVA-TCI):

• l'anestesia è indotta con un'infusione target-controllata (TCI) di propofol con una concentrazione plasmatica target iniziale (Cp) di 4 microgrammi/ml (modello Marsh modificato) (Base Primea™, Fresenius, Francia), aggiustata a passi di 0,2 microgrammi/ml per mantenere i valori BIS tra 40-55 durante l'intervento chirurgico.
• l'infusione di propofol si interrompe alla fine dell'intervento chirurgico prima degli ultimi 2 punti.

Nel gruppo II (ISOFLURANO):

• l'anestesia viene indotta con bolo di propofol 1,5-2 mg/kg.
• il mantenimento dell'anestesia si ottiene con isoflurano 1-1,5 MAC per mantenere il valore BIS tra i valori di 40-55.
• la somministrazione di isoflurano cessa prima degli ultimi 2 punti.

In entrambi i gruppi:

• La modalità TCI remifentanil (modello Minto) (Base Primea™, Fresenius, Francia) viene utilizzata per l'analgesia, con un Cp iniziale di remifentanil impostato a 4 ng/ml all'induzione e un Cp tra 3-8 ng/mL durante il mantenimento (incrementi di 0,5 ng/ml) in funzione dei momenti dolorosi dell'intervento e delle esigenze analgesiche del paziente valutate da variazioni della frequenza cardiaca, pressione arteriosa (più del 20% del precedente valore di induzione), sudorazione, lacrimazione.
• l'infusione di remifentanil cessa dopo aver suturato la ferita.
• il rilassamento muscolare si ottiene con atracurio, 0,5-0,6 mg/kg all'induzione, e ulteriormente mantenuto con dosi di rabbocco secondo necessità. Al termine dell'intervento il blocco neuromuscolare residuo viene annullato con atropina 0,02 mg/kg e neostigmina 0,0 5 mg/kg.
• i polmoni sono ventilati con una miscela aria/ossigeno.

Analgesia postoperatoria:

• analgesia controllata dal paziente con morfina (PCA) con boli da 1 mg a 5 minuti di intervallo per mantenere la VAS ˂ 4 sulla scala analogica visiva (VAS) a 10 punti. La prima dose di morfina 0,1 mg/kg viene somministrata 40 minuti prima del completamento dell'intervento.
• oltre alla morfina, viene somministrato paracetamolo per via endovenosa, 1 g ogni 8 ore. La prima dose di paracetamolo viene somministrata intraoperatoriamente prima della fine dell'intervento.

Monitoraggio:

1. Intraoperatorio:

   • Monitoraggio di base ASA: monitoraggio continuo ECG, frequenza cardiaca (HR), pressione arteriosa (BP), pulsossimetria (SpO2), concentrazione di CO2 nei gas espirati (Et CO2), concentrazione di isoflurano nei gas espirati (Et Iso), minimo alveolare concentrazione (MAC) di isoflurano e temperatura interna.
   • profondità dell'anestesia - indice bispettrale (BIS) (BIS Vista -Aspect Medical System, USA).

   La pressione arteriosa sistolica, diastolica e la frequenza cardiaca vengono registrate ogni minuto al momento dell'induzione e ogni 5 minuti dopo l'intubazione endotracheale, fino alla fine dell'intervento.

   L'ipotensione (definita come una diminuzione della pressione arteriosa media di oltre il 20% dei valori basali) viene trattata con soluzioni per infusione a velocità più elevata e boli endovenosi di efedrina da 5 mg.

   L'anestesia inadeguata (ipertensione, tachicardia, lacrimazione, sudorazione) viene trattata regolando l'infusione di remifentanil come indicato in precedenza.

2. Postoperatorio:

   • fabbisogno di analgesici oppioidi nelle prime 24 ore
   • punteggio del dolore sulla scala analogica visiva (VAS 0-10) nelle prime 24 ore
   • incidenza di episodi di nausea e vomito postoperatori che richiedono la somministrazione di farmaci antiemetici (metoclopramide 20 mg o ondansetron 4 mg)

Il prelievo di sangue per determinare i livelli plasmatici di interleuchine IL6, IL10 viene prelevato nei seguenti momenti:

• T0- prima dell'induzione dell'anestesia (tempo di inserimento della cannula venosa)

• T1- dopo l'induzione ma prima di iniziare l'intervento chirurgico:

  • nel gruppo I (TIVA -TCI) quando la concentrazione plasmatica di propofol è di 3-3,5 microgrammi/ml
  • nel gruppo II (ISOFLURANE) quando la concentrazione di isoflurano nell'aria espirata (Et Isoflurane) è compresa tra 0,3-0,5%
• T2, T3 - a 2 e 24 ore dopo l'intervento

I campioni di sangue raccolti vengono centrifugati a 2500 rpm/min per 10 minuti e il plasma risultante viene conservato a -70°C fino all'esecuzione del dosaggio delle interleuchine.

Se durante l'intervento viene rilevata un'estensione locale del cancro del colon-retto (il tumore invade gli organi adiacenti) o metastasi a distanza, il paziente viene escluso dallo studio.

La raccolta dei dati avviene in senso longitudinale prospettico, per ogni paziente vengono registrate le seguenti variabili:

• quantitativi: - peso, concentrazione plasmatica o cerebrale degli anestetici utilizzati in modalità TIVA-TCI, valore BIS, concentrazione plasmatica delle interleuchine in 4 momenti intra e postoperatori, durata dell'intervento e dell'anestesia, numero di episodi di nausea e vomito, necessità di analgesici oppioidi.
• qualitativo: ASA score, sesso, post-operatory pain score (VAS) I dati raccolti vengono inseriti in un database utilizzando il programma Excel Office.

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il software SPSS 16.0 (SPSS Inc Chicago, IL, USA). Le variabili quantitative saranno espresse come media ± DS, e le variabili qualitative come frequenze assolute e relative. Date misurazioni multiple a diversi intervalli di tempo, l'area sotto la curva (AUC) viene calcolata per ogni IL ei risultati saranno confrontati tra i gruppi. Un p inferiore a 0,05 sarà considerato significativo.