Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En farmakodynamisk studie för att utvärdera neutrofildistributionskinetik och funktion efter engångsdos RoActemra/Actemra (Tocilizumab) hos friska frivilliga

14 oktober 2015 uppdaterad av: Hoffmann-La Roche

En enda blind fas IV farmakodynamisk studie för att utvärdera neutrofildistributionskinetik och funktion efter endosbehandling med tocilizumab hos friska försökspersoner

Denna fas IV, enkelblind, randomiserad, tvåarmad studie kommer att utforska de farmakodynamiska effekterna av RoActemra/Actemra (tocilizumab) på neutrofilomfördelning, funktion och överlevnad hos friska försökspersoner. Försökspersonerna kommer att få antingen en engångsdos av intravenös (IV) RoActemra/Actemra i en dos på 8 mg/kg under en timme på studiedag 0 eller placebo. Neutrofil kinetikdata kommer att samlas in för alla försökspersoner fram till dag 10 av studien. Efter det sista studiebesöket på dag 10 kommer alla försökspersoner att delta i ytterligare två säkerhetsuppföljningsbesök på dag 28 och dag 56.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

18

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 65 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Manlig

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Man mellan 18 och 65 år inklusive
  • Frisk enligt screeningbedömningar
  • Body mass index (BMI) 18 till 30 kg/m2 inklusive
  • Icke rökare
  • Måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel kompletterad med spermiedödande medel under behandlingsperioden och i minst 150 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

  • Deltagande i en klinisk studie med ett prövningsläkemedel inom 3 månader eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosering
  • Aktuell eller tidigare historia av rökning inom 6 månader
  • Tidigare exponering för terapeutiska monoklonala antikroppar under de senaste 6 månaderna före screening
  • Aktuell eller kliniskt signifikant historia av något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle: utsätta försökspersonen för onödig risk; ogiltigförklara lämnandet av informerat samtycke; störa PK- eller PD-data; eller störa försökspersonens förmåga att slutföra studien
  • Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humaniserade eller murina monoklonala antikroppar
  • Eventuella återkommande infektioner; infektion som kräver antibiotikabehandling under 6 veckor före dosering; mononukleos under 6 månader före dosering; känd HIV, Hepatit B eller Hepatit C; eller aktiv infektion vid tidpunkten för screening
  • Aktiv tuberkulos (TB) som kräver behandling under de senaste 3 åren.
  • Bevis på aktiv malign sjukdom, maligniteter som diagnostiserats under de senaste 10 åren (förutom basalcellscancer i huden som har skurits ut och botats), eller bröstcancer som diagnostiserats under de senaste 20 åren
  • Primär eller sekundär immunbrist
  • Autoimmun sjukdom
  • Användning eller beroende av missbruksämne
  • Alkoholmissbruk eller genomsnittligt veckointag större än 2 enheter per dag
  • Screening eller baslinje vilopuls < 45 eller >90 slag per minut
  • Större operation inom 8 veckor före screening
  • Allvarlig sjukdom under 3 månader före dosering
  • Gallvägsobstruktion
  • Nuvarande eller tidigare historia av divertikulit

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Enda

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Placebo-jämförare: Placebo
Läkemedel: placebo
Singel i.v. infusion
Experimentell: RoActemra/Actemra
Läkemedel: tocilizumab [RoActemra/Actemra]
Enkel 8 mg/kg i.v. infusion

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Neutrofil omfördelningsanalys på dag 4 (Neutrophil Nadir)
Tidsram: Dag 4
På dag 4 fick deltagarna neutrofiler isolerade från 100 milliliter (ml) syra-citratdextros (ACD)-anti-koagulerat autologt venöst blod och märkta i autolog plasma med upp till 2,5 megaBecquerel (MBq) 111 Indium (111In)-tropolonat innan de återinjiceras. Deltagarna vilade i 45 minuter (min) efter injektionen för att möjliggöra neutrofil jämvikt mellan de cirkulerande och marginaliserade neutrofilpoolerna. Helkroppsprofilering utfördes i en kraftigt avskärmad dedikerad helkroppsräknare med 2 mycket känsliga scintillationsdetektorer med de registrerade räkningarna korrigerade för det fysiska sönderfallet av 111In för att möjliggöra mätning av effekten av TCZ på det normala omfördelningsmönstret för neutrofiler och bedömning av marginering av neutrofiler i närvaro av TCZ. Distribution av radioaktivt märkta neutrofiler på dag 4 (45 minuter efter återinjektion) i blod, lever/mjälte och bäckenbenmärg, uttryckt i procent av totala kroppsvärden (TBC).
Dag 4
Neutrofil omfördelningsanalys på dag 5
Tidsram: Dag 5
På dag 4 fick deltagarna neutrofiler isolerade från 100 ml ACD-anti-koagulerat autologt venöst blod och märkta med upp till 2,5 MBq 111In-tropolonat innan de återinjicerades. Deltagarna vilade i 45 minuter efter injektion för att möjliggöra neutrofil jämvikt mellan de cirkulerande och marginerande neutrofilpoolerna. Helkroppsprofilering utfördes i en kraftigt avskärmad dedikerad helkroppsräknare med 2 mycket känsliga scintillationsdetektorer med de registrerade räkningarna korrigerade för det fysiska sönderfallet av 111In för att möjliggöra mätning av effekten av TCZ på det normala omfördelningsmönstret för neutrofiler och bedömning av marginering av neutrofiler i närvaro av TCZ. Fördelning av radioaktivt märkta neutrofiler och toppantal på dag 5 (24 timmar efter återinjektion) i lever/mjälte och bäckenbenmärg korrigerades för sönderfall och uttrycktes som procent av dag 4 (45 minuter efter återinjektion).
Dag 5
Neutrofil omfördelningsanalys på dag 10
Tidsram: Dag 10
På dag 4 fick deltagarna neutrofiler isolerade från 100 ml ACD-anti-koagulerat autologt venöst blod och märkta med upp till 2,5 MBq 111In-tropolonat innan de återinjicerades. Deltagarna vilade i 45 minuter efter injektion för att möjliggöra neutrofil jämvikt mellan de cirkulerande och marginerande neutrofilpoolerna. Helkroppsprofilering utfördes i en kraftigt avskärmad dedikerad helkroppsräknare med 2 mycket känsliga scintillationsdetektorer med de registrerade räkningarna korrigerade för det fysiska sönderfallet av 111In för att möjliggöra mätning av effekten av TCZ på det normala omfördelningsmönstret för neutrofiler och bedömning av marginering av neutrofiler i närvaro av TCZ. Fördelning av radioaktivt märkta neutrofiler och toppantal på dag 10 (6 dagar efter återinjektion) i lever/mjälte och bäckenbenmärg korrigerades för sönderfall och uttrycktes i procent av dag 4 (45 minuter efter återinjektion).
Dag 10
Neutrofil fagocytos: förändring från baslinje till nadir (dag 4) i procentandelen eFluor670-positiva (eFluoro670+) neutrofiler
Tidsram: Baslinje, dag 4
Neutrofil fagocytos bedömdes genom flödescytometri med användning av värmedödade Staphylococcal pneumonia (S.pneumonia) bakterier märkta med eFluor670. Fagocytos kvantifierades genom att mäta eFluor670-fluorescensen från neutrofiler innehållande fagocyterade bakterier. Experiment utfördes med endast neutrofiler (PMN), PMN plus S. pneumonia vid 4 grader (˚) Celsius (C) (för att kontrollera för ospecifik bakteriell vidhäftning till PMN-cellytan) och PMN plus S. pneumoni vid 37˚C . Förändring från baslinjen i procentandelen eFluor670+ neutrofiler beräknades på dag 4.
Baslinje, dag 4
Neutrofil fagocytos: förändring från baslinje till nadir (dag 4) i median fluorescensintensitet (MFI) för eFluor670+ neutrofiler
Tidsram: Baslinje, dag 4
Neutrofil fagocytos utvärderades genom flödescytometri med användning av värmedödade stafylokockpneumonibakterier märkta med eFluor670. Fagocytos kvantifierades genom att mäta eFluor670-fluorescensen från neutrofiler innehållande fagocyterade bakterier. Experiment utfördes med enbart neutrofiler (PMN), PMN plus S. pneumoni vid 4°C (för att kontrollera för icke-specifik bakteriell vidhäftning till PMN-cellytan) och PMN plus S. pneumoni vid 37°C. Förändring från baslinjen i eFluor670+ MFI beräknades på dag 4.
Baslinje, dag 4
Neutrofil respiratorisk burst: förändring från baslinje till nadir (dag 4) i produktionen av reaktiva syrearter mätt med kemiluminescens (relativa ljusenheter - absolut)
Tidsram: Baslinje, dag 4
Neutrofiler genererar en respiratorisk explosion med hjälp av reaktiva syrearter (ROS) för att döda invaderande patogener. När luminol används som ett substrat för ROS produceras en kemisk reaktion som resulterar i fotonemission (kemiluminescens) i primade och oprimade neutrofiler efter formyl-metionyl-leucyl-fenylalanin (fMLP)-stimulering som är kvantifierbar. fMLP-stimulering av respiratorisk explosion medieras genom aktivering av nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH)-oxidas i primade neutrofiler. Det maximala fMLP-svaret observeras i primade neutrofiler och är ett ex vivo-mått på neutrofilers förmåga att svara på patogena stimuli. I de aktuella experimenten primades neutrofiler med tumörnekrosfaktor alfa (TNFa). Ljusemission registrerades på en luminometer. Absolut förändring från baslinjen i produktionen av ROS på dag 4 rapporterades.
Baslinje, dag 4
Neutrofilöverlevnad: förändring från baslinje till nadir (dag 4) i procentandelen apoptotiska neutrofiler mätt med mikroskopisk morfologi
Tidsram: Baslinje, dag 4
Neutrofil apoptos mättes med användning av mikroskopimetoden med objektglas färgade med Diff-Quik (modifierad Wright Giemsa-färgning) och morfologi undersöktes under oljeimmersionsljusmikroskopi med 100 gångers förstoring. Neutrofiler genomgår konstitutivt apoptos när de odlas ex vivo, och detta kan fördröjas genom tillsats av medel som granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) eller TNFa. Apoptotiska neutrofiler karakteriserades med mörka och pyknotiska kärnor jämfört med livsdugliga neutrofiler. Förändring från baslinjen i procentandelen apoptotiska neutrofiler på dag 4 mätt med mikroskopi rapporteras.
Baslinje, dag 4
Neutrofilöverlevnad: förändring från baslinje till nadir i procentandelen apoptotiska neutrofiler mätt med flödescytometri
Tidsram: Baslinje, dag 4
Åldrande neutrofiler translokerar fosfatidylserin från den inre broschyren av plasmamembranet till den yttre broschyren under de tidiga stadierna av apoptos. Denna translokation kan mätas på grund av affiniteten hos Annexin V (AV) för att binda exponerat fosfatidylserin. Propidiumjodid (PI) är normalt membranogenomtränglig men kommer in i celler i sen apoptos när deras plasmamembran blir läckande. Neutrofiler genomgår konstitutivt apoptos när de odlas ex vivo, och detta kan fördröjas genom tillsats av medel som granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) eller TNFa. Apoptos bedömdes med flödescytometri med fluoresceinisocyanatmärkt rekombinant human AV (AV-FITC) och PI-färgning och förändringen från baslinjen i procentandelen apoptotiska neutrofiler på dag 4 mätt med flödescytometri rapporteras.
Baslinje, dag 4
Neutrofil morfologi: förändring från baslinje till nadir i antalet neutrofiler med formförändring uppmätt med flödescytometri
Tidsram: Baslinje, dag 4
Förändring av neutrofil form är en indikator på neutrofilers kemotaktiska förmåga att svara på och migrera till platser för inflammation. För bestämning av neutrofil formförändring, färsk (0 min kontroll), fosfatbuffrad saltlösning (PBS) kontroll (30 min kontroll) och formyl-metionyl-leucyl-fenylalanin (fMLP)-stimulerade (30 min fMLP) PMN (vid 5 × 10^6 PMNs/ milliliter [ml]) fixerades med CellFIX (organiskt lösningsmedel som används som fixeringsmedel för vidhäftande celler), 90 mikroliter (μL) överfördes till varje provrör och kall PBS tillsattes för att stoppa ytterligare reaktion. Formförändringen bedömdes genom att mäta framåtspridning (FSC) på flödescytometri. Förändring från baslinjen i antalet neutrofiler med formförändring på dag 4 rapporterades.
Baslinje, dag 4
Neutrofil morfologi: förändring från baslinje till nadir (dag 4) i procentandelen neutrofiler med formförändring mätt med flödescytometri (FSC-höga celler)
Tidsram: Baslinje, dag 4
Förändring av neutrofil form är en indikator på neutrofilers kemotaktiska förmåga att svara på och migrera till platser för inflammation. För bestämning av neutrofil formförändring fixerades färska (0 min kontroll), PBS-kontroll (30 min kontroll) och fMLP-stimulerade (30 min fMLP) PMNs (vid 5 × 10^6 PMNs/ml) med CellFIX, 90 μL överfördes till varje provrör och kall PBS tillsattes för att stoppa ytterligare reaktion. Formförändring bedömdes genom att mäta FSC på flödescytometri. Förändring från baslinjen i procentandelen neutrofiler med formförändring på dag 4 rapporterades.
Baslinje, dag 4
Neutrofil morfologi: förändring från baslinje till nadir (dag 4) i procentandelen neutrofiler med formförändring mätt med mikroskopisk morfologi
Tidsram: Baslinje, dag 4
Förändring av neutrofil form är en indikator på neutrofilers kemotaktiska förmåga att svara på och migrera till platser för inflammation. För bestämning av neutrofil formförändring fixerades färska (0 min kontroll), PBS-kontroll (30 min kontroll) och fMLP-stimulerade (30 min fMLP) PMNs (vid 5 × 10^6 PMNs/ml) med CellFIX, 90 μL överfördes till varje provrör och kall PBS tillsattes för att stoppa ytterligare reaktion. Formförändringen bedömdes genom mikroskopi med neutrofiler klassificerade som formförändrade om de innehöll > 1 cellyteblåsa eller oregelbundenhet och förändring från baslinjen i procent av neutrofiler med formförändring på dag 4 rapporterades.
Baslinje, dag 4
Absolut median fluorescensintensitet för neutrofila adhesionsmolekyler
Tidsram: Dag 4
Neutrofil ytreceptoruttryck kan användas för att karakterisera aktiveringsstatusen för neutrofiler. Färska (0 min), PBS-kontroll (30 min) och fMLP-stimulerade (30 min) PMNs (5 × 10^6 PMNs/ml) fixerades med CellFIX och 90 μL överfördes till varje rör innehållande antikroppsblandning (2 μL kluster) av differentiering [CD] 11b-briljant violett (BV) 421, 2 μL CD16-FITC, 5 μL CD62L-allophycocyanin (APC) och 5 μL CD162-fykoerytrin [PE]) eller isotypkontrollblandning av ekvivalenta volymer. Efter 30 minuters inkubation på is och i mörker tillsattes kall PBS för att stoppa ytterligare reaktion. Ytmarköruttryck kvantifierades genom flödescytometri.
Dag 4

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 maj 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

1 december 2014

Avslutad studie (Faktisk)

1 december 2014

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

18 november 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

18 november 2013

Första postat (Uppskatta)

25 november 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

11 november 2015

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

14 oktober 2015

Senast verifierad

1 oktober 2015

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Andra studie-ID-nummer

  • WA29049

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera