Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фармакодинамическое исследование для оценки кинетики распределения и функции нейтрофилов после однократного введения препарата Роактемра/Актемра (тоцилизумаб) здоровым добровольцам

14 октября 2015 г. обновлено: Hoffmann-La Roche

Однократное слепое фармакодинамическое исследование фазы IV для оценки кинетики распределения и функции нейтрофилов после однократной дозы тоцилизумаба у здоровых добровольцев

Это одно-слепое, рандомизированное, двухгрупповое исследование фазы IV будет изучать фармакодинамические эффекты RoActemra/Actemra (тоцилизумаб) на перераспределение, функцию и выживаемость нейтрофилов у здоровых добровольцев. Субъекты получат либо однократную дозу RoActemra/Actemra внутривенно (в/в) в дозе 8 мг/кг в течение одного часа в день исследования 0, либо плацебо. Данные кинетики нейтрофилов будут собираться для всех субъектов до 10-го дня исследования. После последнего исследовательского визита на 10-й день все субъекты пройдут еще два визита для контроля безопасности на 28-й и 56-й день.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

18

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 65 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Мужской

Описание

Критерии включения:

  • Мужчина в возрасте от 18 до 65 лет включительно
  • Здоров, как определено скрининговыми оценками
  • Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м2 включительно
  • Некурящий
  • Должны согласиться на использование барьерного метода контрацепции, дополненного спермицидом, в период лечения и в течение не менее 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

  • Участие в клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 3 месяцев или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до введения дозы
  • Текущая или прошлая история курения в течение 6 месяцев
  • Предыдущее воздействие терапевтических моноклональных антител за последние 6 месяцев до скрининга
  • Текущая или клинически значимая история любого состояния, которое, по мнению исследователя, могло бы: подвергнуть субъекта неоправданному риску; признать недействительным дачу информированного согласия; вмешиваться в данные PK или PD; или мешать способности субъекта завершить исследование
  • Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе.
  • Любые рецидивирующие инфекции; инфекция, требующая лечения антибиотиками за 6 недель до введения дозы; мононуклеоз за 6 месяцев до введения дозы; известный ВИЧ, гепатит B или гепатит C; или активная инфекция во время скрининга
  • Активный туберкулез (ТБ), требующий лечения в течение предшествующих 3 лет.
  • Доказательства активного злокачественного заболевания, злокачественных новообразований, диагностированных в течение предыдущих 10 лет (за исключением базально-клеточного рака кожи, который был иссечен и вылечен), или рака молочной железы, диагностированного в течение предыдущих 20 лет.
  • Первичный или вторичный иммунодефицит
  • Аутоиммунное заболевание
  • Употребление или зависимость от вещества, вызывающего злоупотребление
  • Злоупотребление алкоголем или среднее еженедельное потребление более 2 единиц в день
  • Скрининг или исходная частота сердечных сокращений в покое < 45 или > 90 ударов в минуту
  • Серьезная операция в течение 8 недель до скрининга
  • Серьезное заболевание за 3 месяца до введения дозы
  • Билиарная непроходимость
  • Текущая или предыдущая история дивертикулита

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Одинокий

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: Плацебо
Лекарство: плацебо
Одноместный внутривенно вливание
Экспериментальный: РоАктемра/Актемра
Лекарство: тоцилизумаб [РоАктемра/Актемра]
Однократно 8 мг/кг в/в вливание

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Анализ перераспределения нейтрофилов на 4-й день (надир нейтрофилов)
Временное ограничение: День 4
На 4-й день у участников были выделены нейтрофилы из 100 миллилитров (мл) аутологичной венозной крови с антикоагулянтной кислотой и цитратом декстрозы (ACD) и помечены в аутологичной плазме до 2,5 мегабеккерелей (МБк) 111 индия (111In)-трополоната перед введением. повторно введен. Участники отдыхали в течение 45 минут (мин) после инъекции, чтобы обеспечить равновесие нейтрофилов между пулами циркулирующих и маргинальных нейтрофилов. Профилирование всего тела выполняли в сильно экранированном специальном счетчике всего тела с 2 высокочувствительными сцинтилляционными детекторами, при этом зарегистрированные подсчеты были скорректированы на физический распад 111In, чтобы можно было измерить влияние TCZ на нормальный характер перераспределения нейтрофилов и оценить маргинация нейтрофилов в присутствии TCZ. Распределение меченных радиоактивным изотопом нейтрофилов на 4-й день (через 45 мин после повторной инъекции) в крови, печени/селезенке и тазовом костном мозге, выраженное в процентах от общего количества в организме (TBCs).
День 4
Анализ перераспределения нейтрофилов на 5-й день
Временное ограничение: День 5
На 4-й день у участников были выделены нейтрофилы из 100 мл аутологичной венозной крови, антикоагулированной ACD, и помечены до 2,5 МБк 111In-трополоната перед повторной инъекцией. Участники отдыхали в течение 45 минут после инъекции, чтобы обеспечить равновесие нейтрофилов между пулами циркулирующих и маргинальных нейтрофилов. Профилирование всего тела выполняли в сильно экранированном специальном счетчике всего тела с 2 высокочувствительными сцинтилляционными детекторами, при этом зарегистрированные подсчеты были скорректированы на физический распад 111In, чтобы можно было измерить влияние TCZ на нормальный характер перераспределения нейтрофилов и оценить маргинация нейтрофилов в присутствии TCZ. Распределение меченых радиоактивным изотопом нейтрофилов и пиковое количество на 5-й день (через 24 часа после повторной инъекции) в печени/селезенке и тазовом костном мозге корректировали по степени распада и выражали в процентах на 4-й день (45 минут после повторной инъекции).
День 5
Анализ перераспределения нейтрофилов на 10-й день
Временное ограничение: День 10
На 4-й день у участников были выделены нейтрофилы из 100 мл аутологичной венозной крови, антикоагулированной ACD, и помечены до 2,5 МБк 111In-трополоната перед повторной инъекцией. Участники отдыхали в течение 45 минут после инъекции, чтобы обеспечить равновесие нейтрофилов между пулами циркулирующих и маргинальных нейтрофилов. Профилирование всего тела выполняли в сильно экранированном специальном счетчике всего тела с 2 высокочувствительными сцинтилляционными детекторами, при этом зарегистрированные подсчеты были скорректированы на физический распад 111In, чтобы можно было измерить влияние TCZ на нормальный характер перераспределения нейтрофилов и оценить маргинация нейтрофилов в присутствии TCZ. Распределение меченых радиоактивным изотопом нейтрофилов и пиковое количество на 10-й день (6 дней после повторной инъекции) в печени/селезенке и тазовом костном мозге корректировали по степени распада и выражали в процентах на 4-й день (45 минут после повторной инъекции).
День 10
Фагоцитоз нейтрофилов: изменение относительно исходного уровня до минимального уровня (день 4) в процентном соотношении eFluor670-позитивных (eFluoro670+) нейтрофилов
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Фагоцитоз нейтрофилов оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием убитых нагреванием бактерий стафилококковой пневмонии (S.pneumonia), меченных eFluor670. Фагоцитоз количественно определяли путем измерения флуоресценции eFluor670 нейтрофилов, содержащих фагоцитированные бактерии. Эксперименты проводились с использованием только нейтрофилов (PMN), PMN плюс S. pneumonia при 4 градусах (˚) по Цельсию (C) (для контроля неспецифической адгезии бактерий к поверхности клеток PMN) и PMN плюс S. pneumonia при 37°C. . Изменение процента нейтрофилов eFluor670+ по сравнению с исходным уровнем рассчитывали на 4-й день.
Исходный уровень, день 4
Фагоцитоз нейтрофилов: изменение средней интенсивности флуоресценции (MFI) нейтрофилов eFluor670+ от исходного уровня до надира (день 4)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Фагоцитоз нейтрофилов оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием убитых нагреванием бактерий стафилококковой пневмонии, меченных eFluor670. Фагоцитоз количественно определяли путем измерения флуоресценции eFluor670 нейтрофилов, содержащих фагоцитированные бактерии. Эксперименты проводились с использованием только нейтрофилов (PMN), PMN плюс S. pneumonia при 4°C (для контроля неспецифического прикрепления бактерий к поверхности клеток PMN) и PMN плюс S. pneumonia при 37°C. Изменение по сравнению с исходным уровнем в eFluor670+ MFI рассчитывали на 4-й день.
Исходный уровень, день 4
Респираторный всплеск нейтрофилов: изменение от исходного уровня до надира (день 4) в производстве активных форм кислорода, измеренное с помощью хемилюминесценции (относительные световые единицы - абсолютные)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Нейтрофилы генерируют респираторный взрыв, используя активные формы кислорода (АФК), чтобы убить вторгшиеся патогены. Когда люминол используется в качестве субстрата для АФК, происходит химическая реакция, приводящая к испусканию фотонов (хемилюминесценция) в примированных и непримированных нейтрофилах после стимуляции формилметиониллейцилфенилаланином (fMLP), которая поддается количественному определению. Стимуляция fMLP респираторного взрыва опосредована активацией никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы в примированных нейтрофилах. Максимальный ответ fMLP наблюдается у праймированных нейтрофилов и является ex vivo мерой способности нейтрофилов реагировать на патогенные стимулы. В текущих экспериментах нейтрофилы были обработаны фактором некроза опухоли альфа (TNFα). Световое излучение регистрировали на люминометре. Сообщалось об абсолютном изменении по сравнению с исходным уровнем продукции АФК на 4-й день.
Исходный уровень, день 4
Выживаемость нейтрофилов: изменение процентного содержания апоптотических нейтрофилов по сравнению с исходным уровнем до надира (день 4) с помощью микроскопической морфологии
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Апоптоз нейтрофилов измеряли методом микроскопии с предметными стеклами, окрашенными Diff-Quik (модифицированный краситель Райта-Гимзы), и морфологию исследовали под световой микроскопией с масляной иммерсией при 100-кратном увеличении. Нейтрофилы конститутивно подвергаются апоптозу при культивировании ex vivo, и это можно отсрочить добавлением таких агентов, как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) или TNFα. Апоптозные нейтрофилы характеризовались темными и пикнотичными ядрами по сравнению с жизнеспособными нейтрофилами. Сообщается об изменении относительно исходного уровня процентного содержания апоптотических нейтрофилов на 4-й день, измеренного с помощью микроскопии.
Исходный уровень, день 4
Выживаемость нейтрофилов: изменение процентного содержания апоптотических нейтрофилов по сравнению с исходным уровнем до минимального уровня, измеренное с помощью проточной цитометрии
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Стареющие нейтрофилы переносят фосфатидилсерин из внутреннего листка плазматической мембраны в наружный листок на ранних стадиях апоптоза. Эту транслокацию можно измерить благодаря сродству аннексина V (AV) к связыванию экспонированного фосфатидилсерина. Йодид пропидия (PI) обычно непроницаем для мембран, но проникает в клетки на позднем этапе апоптоза, когда их плазматическая мембрана становится негерметичной. Нейтрофилы конститутивно подвергаются апоптозу при культивировании ex vivo, и это можно отсрочить добавлением таких агентов, как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) или TNFα. Апоптоз оценивали с помощью проточной цитометрии с меченным флуоресцеин-изоцианатом рекомбинантным человеческим AV (AV-FITC) и окрашиванием PI, и сообщалось об изменении процентного содержания апоптотических нейтрофилов на 4-й день по сравнению с исходным уровнем, измеренном с помощью проточной цитометрии.
Исходный уровень, день 4
Морфология нейтрофилов: изменение от исходного уровня до надира в количестве нейтрофилов с изменением формы, измеренным с помощью проточной цитометрии
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Изменение формы нейтрофилов является индикатором хемотаксической способности нейтрофилов реагировать на очаги воспаления и мигрировать к ним. Для определения изменения формы нейтрофилов свежие (0-минутный контроль), фосфатно-солевой буфер (PBS) контроль (30-минутный контроль) и формил-метионил-лейцил-фенилаланин (fMLP)-стимулированные (30-минутные fMLP) PMN (при 5 × 10^6 PMN/мл [мл]) фиксировали с помощью CellFIX (органический растворитель, используемый в качестве фиксатора для прикрепленных клеток), 90 микролитров (мкл) переносили в каждую пробирку с образцом и добавляли холодный PBS, чтобы остановить дальнейшую реакцию. Изменение формы оценивали путем измерения прямого рассеяния (FSC) на проточной цитометрии. Сообщалось об изменении по сравнению с исходным уровнем количества нейтрофилов с изменением формы на 4-й день.
Исходный уровень, день 4
Морфология нейтрофилов: изменение относительно исходного уровня до надира (день 4) в процентном соотношении нейтрофилов с изменением формы, измеренным с помощью проточной цитометрии (FSC-High Cells)
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Изменение формы нейтрофилов является индикатором хемотаксической способности нейтрофилов реагировать на очаги воспаления и мигрировать к ним. Для определения изменения формы нейтрофилов свежие (0-минутный контроль), PBS-контроль (30-минутный контроль) и fMLP-стимулированные (30-минутные fMLP) PMN (при 5 × 10^6 PMN/мл) фиксировали с помощью CellFIX, переносили 90 мкл. в каждую пробирку с образцом и добавляли холодный PBS для остановки дальнейшей реакции. Изменение формы оценивали путем измерения FSC на проточной цитометрии. Сообщалось об изменении относительно исходного уровня процентного содержания нейтрофилов с изменением формы на 4-й день.
Исходный уровень, день 4
Морфология нейтрофилов: изменение от исходного уровня до надира (день 4) в процентном соотношении нейтрофилов с изменением формы, измеренным с помощью микроскопической морфологии
Временное ограничение: Исходный уровень, день 4
Изменение формы нейтрофилов является индикатором хемотаксической способности нейтрофилов реагировать на очаги воспаления и мигрировать к ним. Для определения изменения формы нейтрофилов свежие (0-минутный контроль), PBS-контроль (30-минутный контроль) и fMLP-стимулированные (30-минутные fMLP) PMN (при 5 × 10^6 PMN/мл) фиксировали с помощью CellFIX, переносили 90 мкл. в каждую пробирку с образцом и добавляли холодный PBS для остановки дальнейшей реакции. Изменение формы оценивали с помощью микроскопии, при этом нейтрофилы классифицировали как измененные по форме, если они содержали > 1 пузыревидную клеточную поверхность или неровности, и сообщалось об изменении относительно исходного уровня в процентах нейтрофилов с изменением формы на 4-й день.
Исходный уровень, день 4
Абсолютные медианные интенсивности флуоресценции молекул адгезии нейтрофилов
Временное ограничение: День 4
Экспрессию рецептора поверхности нейтрофилов можно использовать для характеристики статуса активации нейтрофилов. Свежие (0 мин), PBS-контроль (30 мин) и fMLP-стимулированные (30 мин) PMN (5 × 10 ^ 6 PMN/мл) фиксировали с помощью CellFIX, и 90 мкл переносили в каждую пробирку, содержащую смесь антител (кластер 2 мкл). дифференцировки [CD] 11b-бриллиантовый фиолетовый (BV) 421, 2 мкл CD16-FITC, 5 мкл CD62L-аллофикоцианина (APC) и 5 ​​мкл CD162-фикоэритрина [PE]) или смесь изотипического контроля эквивалентных объемов. После 30-минутной инкубации на льду и в темноте для остановки дальнейшей реакции добавляли холодный PBS. Экспрессию поверхностных маркеров количественно определяли с помощью проточной цитометрии.
День 4

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Hoffmann-La Roche

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 мая 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 декабря 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 декабря 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 ноября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 ноября 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

25 ноября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

11 ноября 2015 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 октября 2015 г.

Последняя проверка

1 октября 2015 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Другие идентификационные номера исследования

  • WA29049

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Здоровый волонтер

Клинические исследования плацебо

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Russia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться