Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En farmakodynamisk undersøgelse til evaluering af neutrofil distributionskinetik og funktion efter enkeltdosis RoActemra/Actemra (Tocilizumab) hos raske frivillige

14. oktober 2015 opdateret af: Hoffmann-La Roche

En enkelt blind fase IV farmakodynamisk undersøgelse til evaluering af neutrofil distributionskinetik og funktion efter enkeltdosis Tocilizumab behandling hos raske forsøgspersoner

Dette fase IV, enkeltblinde, randomiserede, to-armede studie vil undersøge de farmakodynamiske virkninger af RoActemra/Actemra (tocilizumab) på neutrofil omfordeling, funktion og overlevelse hos raske forsøgspersoner. Forsøgspersonerne vil modtage enten en enkelt dosis af intravenøs (IV) RoActemra/Actemra i en dosis på 8 mg/kg over en time på studiedag 0 eller placebo. Neutrofil kinetikdata vil blive indsamlet for alle forsøgspersoner op til dag 10 af undersøgelsen. Efter det sidste studiebesøg på dag 10 vil alle forsøgspersoner deltage i yderligere to sikkerhedsopfølgningsbesøg på dag 28 og dag 56.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

18

Fase

  • Fase 4

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 65 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Han

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Mand i alderen mellem 18 og 65 år inklusive
  • Sund ifølge screeningsvurderinger
  • Body mass index (BMI) 18 til 30 kg/m2 inklusive
  • Ikke ryger
  • Skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention suppleret med spermicid i behandlingsperioden og i mindst 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

  • Deltagelse i et klinisk studie med et forsøgslægemiddel inden for 3 måneder eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering
  • Nuværende eller tidligere historie med rygning inden for 6 måneder
  • Tidligere eksponering for terapeutiske monoklonale antistoffer inden for de seneste 6 måneder før screening
  • Aktuel eller klinisk signifikant anamnese med en hvilken som helst tilstand, der efter investigatorens mening ville: bringe forsøgspersonen i unødig risiko; ugyldiggøre afgivelsen af ​​informeret samtykke; forstyrre PK- eller PD-data; eller forstyrre forsøgspersonens evne til at gennemføre undersøgelsen
  • Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer
  • Eventuelle tilbagevendende infektioner; infektion, der kræver antibiotikabehandling i de 6 uger før dosering; mononukleose i de 6 måneder før dosering; kendt HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C; eller aktiv infektion på screeningstidspunktet
  • Aktiv tuberkulose (TB), der kræver behandling inden for de seneste 3 år.
  • Tegn på aktiv malign sygdom, maligniteter diagnosticeret inden for de foregående 10 år (undtagen basalcellekarcinom i huden, der er blevet skåret ud og helbredt), eller brystkræft diagnosticeret inden for de foregående 20 år
  • Primær eller sekundær immundefekt
  • Autoimmun sygdom
  • Brug eller afhængighed af misbrugsstof
  • Alkoholmisbrug eller gennemsnitligt ugentligt indtag større end 2 enheder om dagen
  • Screening eller baseline hvilepuls < 45 eller >90 slag i minuttet
  • Større operation inden for 8 uger før screening
  • Større sygdom i de 3 måneder før dosering
  • Biliær obstruktion
  • Nuværende eller tidligere historie med divertikulitis

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Enkelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Placebo komparator: Placebo
Medicin: placebo
Single i.v. infusion
Eksperimentel: RoActemra/Actemra
Medicin: tocilizumab [RoActemra/Actemra]
Enkelt 8 mg/kg i.v. infusion

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Neutrofil omfordelingsanalyse på dag 4 (Neutrophil Nadir)
Tidsramme: Dag 4
På dag 4 fik deltagerne neutrofiler isoleret fra 100 milliliter (ml) syre-citrat dextrose (ACD)-anti-koaguleret autologt venøst ​​blod og mærket i autologt plasma med op til 2,5 megaBecquerel (MBq) 111 Indium (111In)-tropolonat, før de blev genindsprøjtet. Deltagerne hvilede i 45 minutter (min) efter injektion for at muliggøre neutrofil ligevægt mellem de cirkulerende og marginale neutrofile pools. Helkropsprofilering blev udført i en stærkt afskærmet dedikeret helkropstæller med 2 meget følsomme scintillationsdetektorer med de registrerede tællinger korrigeret for det fysiske henfald af 111In for at muliggøre måling af effekten af ​​TCZ på det normale omfordelingsmønster af neutrofiler og vurdering af marginering af neutrofiler i nærvær af TCZ. Fordeling af radioaktivt mærkede neutrofiler på dag 4 (45 minutter efter geninjektion) i blod, lever/milt og bækkenmarv, udtrykt som procenter af total kropstal (TBC'er).
Dag 4
Neutrofil omfordelingsanalyse på dag 5
Tidsramme: Dag 5
På dag 4 fik deltagerne neutrofiler isoleret fra 100 ml ACD-anti-koaguleret autologt venøst ​​blod og mærket med op til 2,5 MBq 111In-tropolonat, før de blev reinjiceret. Deltagerne hvilede i 45 minutter efter injektion for at muliggøre neutrofil ligevægt mellem de cirkulerende og marginerende neutrofilpuljer. Helkropsprofilering blev udført i en stærkt afskærmet dedikeret helkropstæller med 2 meget følsomme scintillationsdetektorer med de registrerede tællinger korrigeret for det fysiske henfald af 111In for at muliggøre måling af effekten af ​​TCZ på det normale omfordelingsmønster af neutrofiler og vurdering af marginering af neutrofiler i nærvær af TCZ. Fordeling af radioaktivt mærkede neutrofiler og peak counts på dag 5 (24 timer efter geninjektion) i lever/milt og bækken knoglemarv blev henfaldskorrigeret og udtrykt som procenter af dag 4 (45 minutter efter geninjektion).
Dag 5
Neutrofil omfordelingsanalyse på dag 10
Tidsramme: Dag 10
På dag 4 fik deltagerne neutrofiler isoleret fra 100 ml ACD-anti-koaguleret autologt venøst ​​blod og mærket med op til 2,5 MBq 111In-tropolonat, før de blev reinjiceret. Deltagerne hvilede i 45 minutter efter injektion for at muliggøre neutrofil ligevægt mellem de cirkulerende og marginerende neutrofilpuljer. Helkropsprofilering blev udført i en stærkt afskærmet dedikeret helkropstæller med 2 meget følsomme scintillationsdetektorer med de registrerede tællinger korrigeret for det fysiske henfald af 111In for at muliggøre måling af effekten af ​​TCZ på det normale omfordelingsmønster af neutrofiler og vurdering af marginering af neutrofiler i nærvær af TCZ. Fordeling af radioaktivt mærkede neutrofiler og peak counts på dag 10 (6 dage efter geninjektion) i lever/milt og bækken knoglemarv blev henfaldskorrigeret og udtrykt som procenter af dag 4 (45 minutter efter geninjektion).
Dag 10
Neutrofil fagocytose: Ændring fra baseline til nadir (dag 4) i procentdelen af ​​eFluor670-positive (eFluoro670+) neutrofiler
Tidsramme: Baseline, dag 4
Neutrofil fagocytose blev vurderet ved flowcytometri under anvendelse af varmedræbte Staphylococcal pneumonia (S.pneumonia) bakterier mærket med eFluor670. Fagocytose blev kvantificeret ved at måle eFluor670-fluorescensen fra neutrofiler indeholdende fagocyterede bakterier. Eksperimenter blev udført med kun neutrofiler (PMN), PMN plus S. lungebetændelse ved 4 grader (˚) celsius (C) (for at kontrollere for ikke-specifik bakteriel adhærens til PMN-celleoverfladen) og PMN plus S. pneumoni ved 37˚C . Ændring fra baseline i procentdelen af ​​eFluor670+ neutrofiler blev beregnet på dag 4.
Baseline, dag 4
Neutrofil fagocytose: Ændring fra baseline til nadir (dag 4) i median fluorescensintensitet (MFI) af eFluor670+ neutrofiler
Tidsramme: Baseline, dag 4
Neutrofil fagocytose blev vurderet ved flowcytometri under anvendelse af varme-dræbte Staphylococcal lungebetændelse bakterier mærket med eFluor670. Fagocytose blev kvantificeret ved at måle eFluor670-fluorescensen fra neutrofiler indeholdende fagocyterede bakterier. Eksperimenter blev udført med kun neutrofiler (PMN), PMN plus S. pneumoni ved 4 ˚C (for at kontrollere for ikke-specifik bakteriel adhærens til PMN-celleoverfladen) og PMN plus S. pneumoni ved 37 ˚C. Ændring fra baseline i eFluor670+ MFI blev beregnet på dag 4.
Baseline, dag 4
Neutrofil respiratorisk udbrud: Ændring fra baseline til nadir (dag 4) i produktionen af ​​reaktive iltarter målt ved kemiluminescens (relative lysenheder - absolut)
Tidsramme: Baseline, dag 4
Neutrofiler genererer et respiratorisk udbrud ved hjælp af reaktive oxygenarter (ROS) til at dræbe invaderende patogener. Når luminol bruges som et substrat for ROS, produceres der en kemisk reaktion, der resulterer i fotonemission (kemiluminescens) i primede og ikke-primede neutrofiler efter formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (fMLP) stimulering, som er kvantificerbar. fMLP-stimulering af respiratorisk udbrud medieres gennem aktivering af nikotinamid-adenindinukleotidphosphat (NADPH)-oxidase i primede neutrofiler. Det maksimale fMLP-respons observeres i primede neutrofiler og er et ex vivo-mål for neutrofilers evne til at reagere på patogene stimuli. I de nuværende eksperimenter blev neutrofiler primet med tumornekrosefaktor alfa (TNFa). Lysemission blev registreret på et luminometer. Absolut ændring fra baseline i produktionen af ​​ROS på dag 4 blev rapporteret.
Baseline, dag 4
Neutrofiloverlevelse: Ændring fra baseline til nadir (dag 4) i procentdelen af ​​apoptotiske neutrofiler målt ved mikroskopisk morfologi
Tidsramme: Baseline, dag 4
Neutrofil apoptose blev målt ved hjælp af mikroskopimetode med objektglas farvet med Diff-Quik (modificeret Wright Giemsa-farve) og morfologi undersøgt under olie-immersionslysmikroskopi med 100 gange forstørrelse. Neutrofiler gennemgår konstitutivt apoptose, når de dyrkes ex vivo, og dette kan forsinkes ved tilsætning af midler, såsom granulocyt-makrofage-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) eller TNFa. Apoptotiske neutrofiler blev karakteriseret med mørke og pyknotiske kerner sammenlignet med de levedygtige neutrofiler. Ændring fra baseline i procentdelen af ​​apoptotiske neutrofiler på dag 4 målt ved mikroskopi er rapporteret.
Baseline, dag 4
Neutrofil overlevelse: Ændring fra baseline til nadir i procentdelen af ​​apoptotiske neutrofiler målt ved flowcytometri
Tidsramme: Baseline, dag 4
Aldrende neutrofiler translokerer phosphatidylserin fra den indre folder af plasmamembranen til den ydre folder i de tidlige stadier af apoptose. Denne translokation kan måles på grund af affiniteten af ​​Annexin V (AV) til at binde eksponeret phosphatidylserin. Propidiumiodid (PI) er normalt membranuigennemtrængeligt, men trænger ind i cellerne i sen apoptose, når deres plasmamembran bliver utæt. Neutrofiler gennemgår konstitutivt apoptose, når de dyrkes ex vivo, og dette kan forsinkes ved tilsætning af midler, såsom granulocyt-makrofage-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) eller TNFa. Apoptose blev vurderet ved flowcytometri med fluoresceinisocyanat-mærket rekombinant human AV (AV-FITC) og PI-farvning, og ændringen fra baseline i procentdelen af ​​apoptotiske neutrofiler på dag 4 målt ved flowcytometri er rapporteret.
Baseline, dag 4
Neutrofil morfologi: Ændring fra baseline til nadir i antallet af neutrofiler med formændring målt ved hjælp af flowcytometri
Tidsramme: Baseline, dag 4
Ændring af neutrofil form er en indikator for neutrofilernes kemotaktiske evne til at reagere på og migrere til steder med inflammation. Til bestemmelse af neutrofil formændring, frisk (0 min kontrol), phosphat-bufret saltvand (PBS) kontrol (30 min kontrol) og formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (fMLP)-stimulerede (30 min fMLP) PMN'er (ved 5 × 10^6 PMNs/ milliliter [ml]) blev fikseret med CellFIX (organisk opløsningsmiddel brugt som fikseringsmiddel til adhærente celler), 90 mikroliter (μL) blev overført til hvert prøverør, og kold PBS blev tilsat for at stoppe yderligere reaktion. Formændring blev vurderet ved at måle fremadspredning (FSC) på flowcytometri. Ændring fra baseline i antallet af neutrofiler med formændring på dag 4 blev rapporteret.
Baseline, dag 4
Neutrofil morfologi: Ændring fra baseline til nadir (dag 4) i procentdelen af ​​neutrofiler med formændring målt ved flowcytometri (FSC-høje celler)
Tidsramme: Baseline, dag 4
Ændring af neutrofil form er en indikator for neutrofilernes kemotaktiske evne til at reagere på og migrere til steder med inflammation. Til bestemmelse af neutrofil formændring blev friske (0 min kontrol), PBS kontrol (30 min kontrol) og fMLP-stimulerede (30 min fMLP) PMN'er (ved 5 × 10^6 PMNs/ml) fikseret med CellFIX, 90 μL overført til hvert prøverør, og kold PBS tilsættes for at standse yderligere reaktion. Formændring blev vurderet ved at måle FSC på flowcytometri. Ændring fra baseline i procentdelen af ​​neutrofiler med formændring på dag 4 blev rapporteret.
Baseline, dag 4
Neutrofil morfologi: Ændring fra baseline til nadir (dag 4) i procentdelen af ​​neutrofiler med formændring målt ved mikroskopisk morfologi
Tidsramme: Baseline, dag 4
Ændring af neutrofil form er en indikator for neutrofilernes kemotaktiske evne til at reagere på og migrere til steder med inflammation. Til bestemmelse af neutrofil formændring blev friske (0 min kontrol), PBS kontrol (30 min kontrol) og fMLP-stimulerede (30 min fMLP) PMN'er (ved 5 × 10^6 PMNs/ml) fikseret med CellFIX, 90 μL overført til hvert prøverør, og kold PBS tilsættes for at standse yderligere reaktion. Formændring blev vurderet ved mikroskopi med neutrofiler klassificeret som formændrede, hvis de indeholdt > 1 celleoverfladebleb eller uregelmæssighed, og ændring fra baseline i procent af neutrofiler med formændring på dag 4 blev rapporteret.
Baseline, dag 4
Absolutte mediane fluorescensintensiteter af neutrofile adhæsionsmolekyler
Tidsramme: Dag 4
Neutrofil overfladereceptorekspression kan anvendes til at karakterisere aktiveringsstatussen af ​​neutrofiler. Friske (0 min), PBS-kontrol (30 min) og fMLP-stimulerede (30 min) PMN'er (5 × 10^6 PMN'er/mL) blev fikseret med CellFIX, og 90 μL blev overført til hvert rør indeholdende antistofblanding (2 μL klynge) af differentiering [CD] 11b-brilliant violet (BV) 421, 2 μL CD16-FITC, 5 μL CD62L-allophycocyanin (APC) og 5 μL CD162-phycoerythrin [PE]) eller isotype kontrolblanding af ækvivalente volumener. Efter 30 minutters inkubation på is og i mørke blev kold PBS tilsat for at standse yderligere reaktion. Overflademarkørekspressioner blev kvantificeret ved flowcytometri.
Dag 4

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. maj 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. december 2014

Studieafslutning (Faktiske)

1. december 2014

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

18. november 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

18. november 2013

Først opslået (Skøn)

25. november 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

11. november 2015

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

14. oktober 2015

Sidst verificeret

1. oktober 2015

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Andre undersøgelses-id-numre

  • WA29049

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med placebo

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Kenya

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner