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Une étude pharmacodynamique pour évaluer la cinétique et la fonction de distribution des neutrophiles après une dose unique de RoActemra/Actemra (Tocilizumab) chez des volontaires sains

14 octobre 2015 mis à jour par: Hoffmann-La Roche

Une étude pharmacodynamique de phase IV en simple aveugle pour évaluer la cinétique et la fonction de distribution des neutrophiles après un traitement par tocilizumab à dose unique chez des sujets sains

Cette étude de phase IV, à simple insu, randomisée et à deux bras explorera les effets pharmacodynamiques de RoActemra/Actemra (tocilizumab) sur la redistribution, la fonction et la survie des neutrophiles chez des sujets sains. Les sujets recevront soit une dose unique de RoActemra/Actemra par voie intraveineuse (IV) à une dose de 8 mg/kg pendant une heure le jour 0 de l'étude, soit un placebo. Les données sur la cinétique des neutrophiles seront recueillies pour tous les sujets jusqu'au jour 10 de l'étude. Suite à la dernière visite d'étude au jour 10, tous les sujets participeront à deux autres visites de suivi de sécurité au jour 28 et au jour 56.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

18

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

  • Homme âgé de 18 à 65 ans inclus
  • Sain tel que déterminé par les évaluations de dépistage
  • Indice de masse corporelle (IMC) 18 à 30 kg/m2 inclus
  • Non fumeur
  • Doit accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière complétée par un spermicide pendant la période de traitement et pendant au moins 150 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

  • Participation à une étude clinique avec un médicament expérimental dans les 3 mois ou au moins 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration
  • Antécédents actuels ou passés de tabagisme dans les 6 mois
  • Exposition antérieure à des anticorps monoclonaux thérapeutiques au cours des 6 derniers mois avant le dépistage
  • Antécédents actuels ou cliniquement significatifs de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, : exposerait le sujet à un risque excessif ; invalider le don du consentement éclairé ; interférer avec les données PK ou PD ; ou interférer avec la capacité du sujet à terminer l'étude
  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins
  • Toute infection récurrente ; infection nécessitant un traitement antibiotique dans les 6 semaines précédant l'administration ; mononucléose dans les 6 mois précédant l'administration ; VIH, hépatite B ou hépatite C connus ; ou infection active au moment du dépistage
  • Tuberculose active (TB) nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années.
  • Preuve d'une maladie maligne active, de tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 10 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau qui a été excisé et guéri) ou d'un cancer du sein diagnostiqué au cours des 20 dernières années
  • Immunodéficience primaire ou secondaire
  • Maladie auto-immune
  • Utilisation ou dépendance à la substance d'abus
  • Abus d'alcool ou apport hebdomadaire moyen supérieur à 2 unités par jour
  • Dépistage ou fréquence cardiaque au repos de base < 45 ou > 90 battements par minute
  • Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage
  • Maladie majeure dans les 3 mois précédant l'administration
  • Obstruction biliaire
  • Antécédents actuels ou passés de diverticulite

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Placebo
Médicament: placebo
Célibataire i.v. infusion
Expérimental: RoActemra/Actemra
Médicament: tocilizumab [RoActemra/Actemra]
8 mg/kg i.v. unique infusion

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Analyse de la redistribution des neutrophiles au jour 4 (Nadir des neutrophiles)
Délai: Jour 4
Le jour 4, les participants avaient des neutrophiles isolés à partir de 100 millilitres (mL) de sang veineux autologue anti-coagulé citrate-acide (ACD) et marqués dans du plasma autologue avec jusqu'à 2,5 mégaBecquerel (MBq) 111 indium (111In) -tropolonate avant d'être réinjecté. Les participants se sont reposés pendant 45 minutes (min) après l'injection pour permettre l'équilibre des neutrophiles entre les pools de neutrophiles circulants et marginaux. Le profilage du corps entier a été effectué dans un compteur de corps entier dédié fortement blindé avec 2 détecteurs à scintillation très sensibles avec les comptages enregistrés corrigés pour la désintégration physique de 111In pour permettre la mesure de l'effet du TCZ sur le schéma de redistribution normal des neutrophiles et l'évaluation de margination des neutrophiles en présence de TCZ. Distribution des neutrophiles radiomarqués au jour 4 (45 min après la réinjection) dans le sang, le foie/la rate et la moelle osseuse pelvienne, exprimée en pourcentage du nombre total de corps (TBC).
Jour 4
Analyse de la redistribution des neutrophiles au jour 5
Délai: Jour 5
Au jour 4, les participants avaient des neutrophiles isolés à partir de 100 ml de sang veineux autologue anti-coagulé ACD et marqués avec jusqu'à 2,5 MBq de tropolonate d'111In avant d'être réinjectés. Les participants se sont reposés pendant 45 minutes après l'injection pour permettre l'équilibre des neutrophiles entre les pools de neutrophiles circulants et marginaux. Le profilage du corps entier a été effectué dans un compteur de corps entier dédié fortement blindé avec 2 détecteurs à scintillation très sensibles avec les comptages enregistrés corrigés pour la désintégration physique de 111In pour permettre la mesure de l'effet du TCZ sur le schéma de redistribution normal des neutrophiles et l'évaluation de margination des neutrophiles en présence de TCZ. La distribution des neutrophiles radiomarqués et le nombre de pics au jour 5 (24 heures après la réinjection) dans le foie/la rate et la moelle osseuse pelvienne ont été corrigés pour la carie et exprimés en pourcentages du jour 4 (45 minutes après la réinjection).
Jour 5
Analyse de la redistribution des neutrophiles au jour 10
Délai: Jour 10
Au jour 4, les participants avaient des neutrophiles isolés à partir de 100 ml de sang veineux autologue anti-coagulé ACD et marqués avec jusqu'à 2,5 MBq de tropolonate d'111In avant d'être réinjectés. Les participants se sont reposés pendant 45 minutes après l'injection pour permettre l'équilibre des neutrophiles entre les pools de neutrophiles circulants et marginaux. Le profilage du corps entier a été effectué dans un compteur de corps entier dédié fortement blindé avec 2 détecteurs à scintillation très sensibles avec les comptages enregistrés corrigés pour la désintégration physique de 111In pour permettre la mesure de l'effet du TCZ sur le schéma de redistribution normal des neutrophiles et l'évaluation de margination des neutrophiles en présence de TCZ. La distribution des neutrophiles radiomarqués et le nombre de pics au jour 10 (6 jours après la réinjection) dans le foie/la rate et la moelle osseuse pelvienne ont été corrigés pour la carie et exprimés en pourcentages du jour 4 (45 minutes après la réinjection).
Jour 10
Phagocytose des neutrophiles : changement de la ligne de base au nadir (jour 4) du pourcentage de neutrophiles positifs pour eFluor670 (eFluoro670+)
Délai: Base de référence, Jour 4
La phagocytose des neutrophiles a été évaluée par cytométrie en flux à l'aide de bactéries de la pneumonie staphylococcique (S.pneumonia) tuées par la chaleur marquées avec eFluor670. La phagocytose a été quantifiée en mesurant la fluorescence eFluor670 des neutrophiles contenant des bactéries phagocytées. Des expériences ont été réalisées en utilisant uniquement des neutrophiles (PMN), PMN plus S. pneumonie à 4 degrés (˚) centigrade (C) (pour contrôler l'adhérence bactérienne non spécifique à la surface des cellules PMN) et PMN plus S. pneumonie à 37 ˚C . La variation par rapport au départ du pourcentage de neutrophiles eFluor670+ a été calculée le jour 4.
Base de référence, Jour 4
Phagocytose des neutrophiles : changement de l'état initial au nadir (jour 4) de l'intensité de fluorescence médiane (IMF) des neutrophiles eFluor670+
Délai: Base de référence, Jour 4
La phagocytose des neutrophiles a été évaluée par cytométrie en flux en utilisant des bactéries de pneumonie staphylococcique tuées par la chaleur marquées avec eFluor670. La phagocytose a été quantifiée en mesurant la fluorescence eFluor670 des neutrophiles contenant des bactéries phagocytées. Des expériences ont été réalisées en utilisant uniquement des neutrophiles (PMN), PMN plus S. pneumonia à 4 ° C (pour contrôler l'adhérence bactérienne non spécifique à la surface des cellules PMN) et PMN plus S. pneumonia à 37 ° C. Le changement par rapport à la ligne de base dans l'IMF eFluor670+ a été calculé le jour 4.
Base de référence, Jour 4
Explosion respiratoire des neutrophiles : changement de la ligne de base au nadir (jour 4) dans la production d'espèces réactives de l'oxygène, mesurée par chimioluminescence (unités lumineuses relatives - absolues)
Délai: Base de référence, Jour 4
Les neutrophiles génèrent une bouffée respiratoire en utilisant des espèces réactives de l'oxygène (ROS) pour tuer les agents pathogènes envahisseurs. Lorsque le luminol est utilisé comme substrat pour les ROS, une réaction chimique se produit entraînant une émission de photons (chimiluminescence) dans les neutrophiles amorcés et non amorcés suite à une stimulation formyl-méthionyl-leucyl-phénylalanine (fMLP) qui est quantifiable. La stimulation fMLP de la bouffée respiratoire est médiée par l'activation de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase dans les neutrophiles amorcés. La réponse fMLP maximale est observée dans les neutrophiles amorcés et est une mesure ex vivo de la capacité des neutrophiles à répondre à des stimuli pathogènes. Dans les expériences actuelles, les neutrophiles ont été amorcés avec le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα). L'émission de lumière a été enregistrée sur un luminomètre. Un changement absolu par rapport au départ dans la production de ROS au jour 4 a été signalé.
Base de référence, Jour 4
Survie des neutrophiles : changement de la ligne de base au nadir (jour 4) du pourcentage de neutrophiles apoptotiques mesuré par la morphologie microscopique
Délai: Base de référence, Jour 4
L'apoptose des neutrophiles a été mesurée à l'aide de la méthode de microscopie avec des lames colorées avec Diff-Quik (coloration Wright Giemsa modifiée) et la morphologie a été examinée au microscope optique à immersion dans l'huile avec un grossissement de 100 fois. Les neutrophiles subissent constitutivement l'apoptose lorsqu'ils sont cultivés ex vivo, et cela peut être retardé par l'ajout d'agents tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) ou le TNFα. Les neutrophiles apoptotiques ont été caractérisés avec des noyaux sombres et pycnotiques par rapport aux neutrophiles viables. Le changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de neutrophiles apoptotiques au jour 4 mesuré par microscopie est rapporté.
Base de référence, Jour 4
Survie des neutrophiles : changement de la ligne de base au nadir dans le pourcentage de neutrophiles apoptotiques mesuré par cytométrie en flux
Délai: Base de référence, Jour 4
Les neutrophiles vieillissants transloquent la phosphatidylsérine du feuillet interne de la membrane plasmique vers le feuillet externe au cours des premiers stades de l'apoptose. Cette translocation peut être mesurée en raison de l'affinité de l'annexine V (AV) pour lier la phosphatidylsérine exposée. L'iodure de propidium (PI) est normalement imperméable à la membrane mais pénètre dans les cellules à la fin de l'apoptose lorsque leur membrane plasmique devient étanche. Les neutrophiles subissent constitutivement l'apoptose lorsqu'ils sont cultivés ex vivo, et cela peut être retardé par l'ajout d'agents tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) ou le TNFα. L'apoptose a été évaluée par cytométrie en flux avec AV humain recombinant marqué à l'isocyanate de fluorescéine (AV-FITC) et coloration PI et le changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de neutrophiles apoptotiques au jour 4 mesuré par cytométrie en flux est rapporté.
Base de référence, Jour 4
Morphologie des neutrophiles : changement de la ligne de base au nadir du nombre de neutrophiles avec changement de forme mesuré à l'aide de la cytométrie en flux
Délai: Base de référence, Jour 4
Le changement de forme des neutrophiles est un indicateur de la capacité chimiotactique des neutrophiles à répondre et à migrer vers les sites d'inflammation. Pour la détermination du changement de forme des neutrophiles, PMN frais (témoin 0 min), solution saline tamponnée au phosphate (PBS) (témoin 30 min) et PMN stimulés par la formyl-méthionyl-leucyl-phénylalanine (fMLP) (30 min fMLP) (à 5 × 10^6 PMN/millilitre [mL]) ont été fixés avec CellFIX (solvant organique utilisé comme fixateur pour les cellules adhérentes), 90 microlitres (μL) transférés dans chaque tube d'échantillon et du PBS froid ajouté pour arrêter la réaction ultérieure. Le changement de forme a été évalué en mesurant la diffusion vers l'avant (FSC) par cytométrie en flux. Un changement par rapport à la ligne de base du nombre de neutrophiles avec changement de forme au jour 4 a été signalé.
Base de référence, Jour 4
Morphologie des neutrophiles : changement de la ligne de base au nadir (jour 4) du pourcentage de neutrophiles avec changement de forme mesuré par cytométrie en flux (FSC-cellules élevées)
Délai: Base de référence, Jour 4
Le changement de forme des neutrophiles est un indicateur de la capacité chimiotactique des neutrophiles à répondre et à migrer vers les sites d'inflammation. Pour la détermination du changement de forme des neutrophiles, des PMN frais (contrôle 0 min), contrôle PBS (contrôle 30 min) et stimulés par fMLP (fMLP 30 min) (à 5 × 10 ^ 6 PMN / mL) ont été fixés avec CellFIX, 90 μL transférés à chaque tube d'échantillon, et du PBS froid ajouté pour arrêter la réaction ultérieure. Le changement de forme a été évalué en mesurant le FSC par cytométrie en flux. Un changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de neutrophiles présentant un changement de forme au jour 4 a été signalé.
Base de référence, Jour 4
Morphologie des neutrophiles : changement de la ligne de base au nadir (jour 4) du pourcentage de neutrophiles présentant un changement de forme mesuré par la morphologie microscopique
Délai: Base de référence, Jour 4
Le changement de forme des neutrophiles est un indicateur de la capacité chimiotactique des neutrophiles à répondre et à migrer vers les sites d'inflammation. Pour la détermination du changement de forme des neutrophiles, des PMN frais (contrôle 0 min), contrôle PBS (contrôle 30 min) et stimulés par fMLP (fMLP 30 min) (à 5 × 10 ^ 6 PMN / mL) ont été fixés avec CellFIX, 90 μL transférés à chaque tube d'échantillon, et du PBS froid ajouté pour arrêter la réaction ultérieure. Le changement de forme a été évalué par microscopie avec des neutrophiles classés comme ayant changé de forme s'ils contenaient > 1 bulle de surface cellulaire ou une irrégularité et un changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de neutrophiles avec changement de forme au jour 4 a été signalé.
Base de référence, Jour 4
Intensités de fluorescence médianes absolues des molécules d'adhésion des neutrophiles
Délai: Jour 4
L'expression du récepteur de surface des neutrophiles peut être utilisée pour caractériser l'état d'activation des neutrophiles. Des PMN frais (0 min), témoins PBS (30 min) et stimulés par fMLP (30 min) (5 × 10 ^ 6 PMN/mL) ont été fixés avec CellFIX et 90 μL ont été transférés dans chaque tube contenant le mélange d'anticorps (groupe de 2 μL de différenciation [CD] 11b-violet brillant (BV) 421, 2 μL CD16-FITC, 5 μL CD62L-allophycocyanine (APC) et 5 μL CD162-phycoérythrine [PE]) ou mélange témoin d'isotype de volumes équivalents. Après 30 minutes d'incubation sur de la glace et dans l'obscurité, du PBS froid a été ajouté pour arrêter la réaction ultérieure. Les expressions des marqueurs de surface ont été quantifiées par cytométrie en flux.
Jour 4

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hoffmann-La Roche

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 novembre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2013

Première publication (Estimation)

25 novembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

11 novembre 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 octobre 2015

Dernière vérification

1 octobre 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Autres numéros d'identification d'étude

  • WA29049

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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