Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een farmacodynamische studie om de distributiekinetiek en functie van neutrofielen te evalueren na een enkelvoudige dosis RoActemra/Actemra (Tocilizumab) bij gezonde vrijwilligers

14 oktober 2015 bijgewerkt door: Hoffmann-La Roche

Een enkelvoudig blinde farmacodynamische fase IV-studie om de kinetiek en functie van de distributie van neutrofielen te evalueren na behandeling met een enkele dosis tocilizumab bij gezonde proefpersonen

Deze fase IV, enkelblinde, gerandomiseerde studie met twee armen zal de farmacodynamische effecten van RoActemra/Actemra (tocilizumab) op de herverdeling, functie en overleving van neutrofielen bij gezonde proefpersonen onderzoeken. Proefpersonen krijgen ofwel een enkelvoudige dosis intraveneus (IV) RoActemra/Actemra in een dosis van 8 mg/kg gedurende een uur op studiedag 0 of placebo. Kinetische gegevens over neutrofielen zullen worden verzameld voor alle proefpersonen tot dag 10 van het onderzoek. Na het laatste studiebezoek op dag 10 zullen alle proefpersonen op dag 28 en dag 56 nog twee veiligheidsvervolgbezoeken bijwonen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

18

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Mannelijk

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Man van 18 tot en met 65 jaar
  • Gezond zoals bepaald door screeningsbeoordelingen
  • Body mass index (BMI) 18 tot en met 30 kg/m2
  • Niet-roker
  • Moet akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode van anticonceptie aangevuld met zaaddodend middel tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 150 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

  • Deelname aan een klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 3 maanden of ten minste 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de dosering
  • Huidige of vroegere geschiedenis van roken binnen 6 maanden
  • Eerdere blootstelling aan therapeutische monoklonale antilichamen in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Huidige of klinisch relevante voorgeschiedenis van een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onnodig risico zou opleveren; het geven van geïnformeerde toestemming ongeldig maken; interfereren met PK- of PD-gegevens; of interfereren met het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek te voltooien
  • Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen
  • Eventuele terugkerende infecties; infectie die behandeling met antibiotica vereist in de 6 weken voorafgaand aan de dosering; mononucleosis in de 6 maanden voorafgaand aan de dosering; bekende hiv, hepatitis B of hepatitis C; of actieve infectie op het moment van screening
  • Actieve tuberculose (tbc) waarvoor in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig was.
  • Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte, maligniteiten gediagnosticeerd in de afgelopen 10 jaar (behalve basaalcelcarcinoom van de huid dat is weggesneden en genezen), of borstkanker gediagnosticeerd in de afgelopen 20 jaar
  • Primaire of secundaire immunodeficiëntie
  • Auto immuunziekte
  • Gebruik of afhankelijkheid van misbruikmiddelen
  • Alcoholmisbruik of gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 2 eenheden per dag
  • Screening of baseline hartslag in rust < 45 of > 90 slagen per minuut
  • Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan de screening
  • Ernstige ziekte in de 3 maanden voorafgaand aan de dosering
  • Biliaire obstructie
  • Huidige of vroegere geschiedenis van diverticulitis

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Enkel

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Placebo-vergelijker: Placebo
Geneesmiddel: placebo
Enkel i.v.m. infusie
Experimenteel: RoActemra/Actemra
Geneesmiddel: tocilizumab [RoActemra/Actemra]
Eenmalig 8 mg/kg i.v. infusie

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Analyse van herverdeling van neutrofielen op dag 4 (nadir van neutrofielen)
Tijdsspanne: Dag 4
Op dag 4 werden de neutrofielen van de deelnemers geïsoleerd uit 100 milliliter (ml) zuur-citraat-dextrose (ACD)-anti-gecoaguleerd autoloog veneus bloed en gelabeld in autoloog plasma met tot 2,5 megaBecquerel (MBq) 111 Indium (111In)-tropolonate alvorens te worden opnieuw geïnjecteerd. Deelnemers rustten gedurende 45 minuten (min) na de injectie om neutrofielenevenwicht mogelijk te maken tussen de circulerende en marginale neutrofielenpools. Profilering van het hele lichaam werd uitgevoerd in een zwaar afgeschermde speciale teller voor het hele lichaam met 2 zeer gevoelige scintillatiedetectoren, waarbij de geregistreerde tellingen werden gecorrigeerd voor het fysieke verval van 111In om het effect van TCZ op het normale herverdelingspatroon van neutrofielen te kunnen meten en de marginatie van neutrofielen in de aanwezigheid van TCZ. Verdeling van radioactief gelabelde neutrofielen op dag 4 (45 min na herinjectie) in het bloed, de lever/milt en het bekkenbeenmerg, uitgedrukt als percentage van het totale aantal lichaamscellen (TBC's).
Dag 4
Analyse van herverdeling van neutrofielen op dag 5
Tijdsspanne: Dag 5
Op dag 4 werden de neutrofielen van de deelnemers geïsoleerd uit 100 ml ACD-anti-gecoaguleerd autoloog veneus bloed en gelabeld met maximaal 2,5 MBq 111In-tropolonaat voordat ze opnieuw werden geïnjecteerd. Deelnemers rustten gedurende 45 minuten na injectie om neutrofielenevenwicht mogelijk te maken tussen de circulerende en marginale neutrofielenpools. Profilering van het hele lichaam werd uitgevoerd in een zwaar afgeschermde speciale teller voor het hele lichaam met 2 zeer gevoelige scintillatiedetectoren, waarbij de geregistreerde tellingen werden gecorrigeerd voor het fysieke verval van 111In om het effect van TCZ op het normale herverdelingspatroon van neutrofielen te kunnen meten en de marginatie van neutrofielen in de aanwezigheid van TCZ. Distributie van radioactief gelabelde neutrofielen en piektellingen op dag 5 (24 uur na herinjectie) in lever/milt en bekkenbeenmerg werden gecorrigeerd voor verval en uitgedrukt als percentages van dag 4 (45 minuten na herinjectie).
Dag 5
Analyse van herverdeling van neutrofielen op dag 10
Tijdsspanne: Dag 10
Op dag 4 werden de neutrofielen van de deelnemers geïsoleerd uit 100 ml ACD-anti-gecoaguleerd autoloog veneus bloed en gelabeld met maximaal 2,5 MBq 111In-tropolonaat voordat ze opnieuw werden geïnjecteerd. Deelnemers rustten gedurende 45 minuten na injectie om neutrofielenevenwicht mogelijk te maken tussen de circulerende en marginale neutrofielenpools. Profilering van het hele lichaam werd uitgevoerd in een zwaar afgeschermde speciale teller voor het hele lichaam met 2 zeer gevoelige scintillatiedetectoren, waarbij de geregistreerde tellingen werden gecorrigeerd voor het fysieke verval van 111In om het effect van TCZ op het normale herverdelingspatroon van neutrofielen te kunnen meten en de marginatie van neutrofielen in de aanwezigheid van TCZ. Distributie van radioactief gemerkte neutrofielen en piektellingen op dag 10 (6 dagen na herinjectie) in lever/milt en bekkenbeenmerg werden gecorrigeerd voor verval en uitgedrukt als percentages van dag 4 (45 minuten na herinjectie).
Dag 10
Neutrofiele fagocytose: verandering van baseline naar dieptepunt (dag 4) in het percentage eFluor670-positieve (eFluoro670+) neutrofielen
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Neutrofiele fagocytose werd beoordeeld door middel van flowcytometrie met behulp van door warmte gedode stafylokokkenpneumonie (S.pneumonia)-bacteriën gelabeld met eFluor670. Fagocytose werd gekwantificeerd door de eFluor670-fluorescentie te meten van neutrofielen die gefagocyteerde bacteriën bevatten. Experimenten werden uitgevoerd met alleen neutrofielen (PMN), PMN plus S. pneumonia bij 4 graden (˚) Celsius (C) (ter controle op niet-specifieke bacteriële hechting aan PMN-celoppervlak) en PMN plus S. pneumonia bij 37 °C . Verandering ten opzichte van baseline in het percentage eFluor670+ neutrofielen werd berekend op dag 4.
Basislijn, dag 4
Neutrofiele fagocytose: verandering van baseline naar dieptepunt (dag 4) in mediane fluorescentie-intensiteit (MFI) van eFluor670+ neutrofielen
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Neutrofiele fagocytose werd beoordeeld door middel van flowcytometrie met behulp van door hitte gedode Staphylococcus-pneumoniebacteriën gelabeld met eFluor670. Fagocytose werd gekwantificeerd door de eFluor670-fluorescentie te meten van neutrofielen die gefagocyteerde bacteriën bevatten. Experimenten werden uitgevoerd met alleen neutrofielen (PMN), PMN plus S. pneumonia bij 4 °C (ter controle op niet-specifieke bacteriële hechting aan PMN-celoppervlak) en PMN plus S. pneumonia bij 37 °C. Verandering ten opzichte van baseline in de eFluor670+ MFI werd berekend op dag 4.
Basislijn, dag 4
Respiratoire burst door neutrofielen: verandering van basislijn naar dieptepunt (dag 4) in de productie van reactieve zuurstofsoorten zoals gemeten door chemiluminescentie (relatieve lichteenheden - absoluut)
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Neutrofielen genereren een respiratoire burst met behulp van reactieve zuurstofspecies (ROS) om binnendringende ziekteverwekkers te doden. Wanneer luminol wordt gebruikt als substraat voor ROS, wordt een chemische reactie geproduceerd die resulteert in fotonenemissie (chemiluminescentie) in geprimed en niet-geprimed neutrofielen na formyl-methionyl-leucyl-fenylalanine (fMLP) stimulatie die kwantificeerbaar is. fMLP-stimulatie van de respiratoire burst wordt gemedieerd door activering van nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADPH) oxidase in geprimede neutrofielen. De maximale fMLP-respons wordt waargenomen in geprimede neutrofielen en is een ex vivo maat voor het vermogen van neutrofielen om te reageren op pathogene stimuli. In de huidige experimenten werden neutrofielen geprimed met tumornecrosefactor-alfa (TNFα). Lichtemissie werd geregistreerd op een luminometer. Er werd een absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de productie van ROS op dag 4 gerapporteerd.
Basislijn, dag 4
Overleving van neutrofielen: verandering van basislijn naar dieptepunt (dag 4) in het percentage apoptotische neutrofielen zoals gemeten door microscopische morfologie
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Neutrofielapoptose werd gemeten met behulp van de microscopiemethode met objectglaasjes gekleurd met Diff-Quik (gemodificeerde Wright Giemsa-kleuring) en morfologie onderzocht onder olie-immersie-lichtmicroscopie met 100 keer vergroting. Neutrofielen ondergaan constitutief apoptose wanneer ze ex vivo worden gekweekt, en dit kan worden vertraagd door toevoeging van middelen zoals granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) of TNFa. Apoptotische neutrofielen werden gekarakteriseerd met donkere en pyknotische kernen in vergelijking met de levensvatbare neutrofielen. Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het percentage apoptotische neutrofielen op dag 4, gemeten met microscopie, wordt gerapporteerd.
Basislijn, dag 4
Overleving van neutrofielen: verandering van baseline naar het dieptepunt in het percentage apoptotische neutrofielen zoals gemeten met flowcytometrie
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Verouderende neutrofielen verplaatsen fosfatidylserine van het binnenste blad van het plasmamembraan naar het buitenste blad tijdens de vroege stadia van apoptose. Deze translocatie kan worden gemeten vanwege de affiniteit van Annexine V (AV) om blootgestelde fosfatidylserine te binden. Propidiumjodide (PI) is normaal membraan-ondoordringbaar, maar komt cellen binnen in late apoptose wanneer hun plasmamembraan lek wordt. Neutrofielen ondergaan constitutief apoptose wanneer ze ex vivo worden gekweekt, en dit kan worden vertraagd door toevoeging van middelen zoals granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) of TNFa. Apoptose werd beoordeeld door middel van flowcytometrie met fluoresceïne-isocyanaat-gelabeld recombinant humaan AV (AV-FITC) en PI-kleuring en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het percentage apoptotische neutrofielen op dag 4, gemeten door middel van flowcytometrie, wordt gerapporteerd.
Basislijn, dag 4
Neutrofielmorfologie: verandering van basislijn naar dieptepunt in het aantal neutrofielen met vormverandering gemeten met behulp van flowcytometrie
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Vormverandering van neutrofielen is een indicator van het chemotactische vermogen van neutrofielen om te reageren op en te migreren naar ontstekingsplaatsen. Voor bepaling van vormverandering van neutrofielen, verse (0 min controle), fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) controle (30 min controle) en formyl-methionyl-leucyl-fenylalanine (fMLP)-gestimuleerde (30 min fMLP) PMN's (bij 5 × 10 ^ 6 PMN's / milliliter [ml]) werden gefixeerd met CellFIX (organisch oplosmiddel gebruikt als fixeermiddel voor hechtende cellen), 90 microliter (μL) overgebracht naar elke monsterbuis en koude PBS toegevoegd om verdere reactie te stoppen. Vormverandering werd beoordeeld door voorwaartse verstrooiing (FSC) te meten op flowcytometrie. Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het aantal neutrofielen met vormverandering op dag 4 werd gemeld.
Basislijn, dag 4
Neutrofielenmorfologie: verandering van basislijn naar het dieptepunt (dag 4) in het percentage neutrofielen met vormverandering gemeten door flowcytometrie (FSC-hoge cellen)
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Vormverandering van neutrofielen is een indicator van het chemotactische vermogen van neutrofielen om te reageren op en te migreren naar ontstekingsplaatsen. Voor bepaling van de vormverandering van neutrofielen werden verse (0 min-controle), PBS-controle (30 min-controle) en fMLP-gestimuleerde (30 min fMLP) PMN's (bij 5 × 10 ^ 6 PMN's / ml) gefixeerd met CellFIX, 90 μL overgebracht aan elke monsterbuis en koude PBS toegevoegd om verdere reactie te stoppen. Vormverandering werd beoordeeld door FSC te meten op flowcytometrie. Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het percentage neutrofielen met vormverandering op dag 4 werd gemeld.
Basislijn, dag 4
Neutrofielenmorfologie: verandering van basislijn naar het dieptepunt (dag 4) in het percentage neutrofielen met vormverandering gemeten door microscopische morfologie
Tijdsspanne: Basislijn, dag 4
Vormverandering van neutrofielen is een indicator van het chemotactische vermogen van neutrofielen om te reageren op en te migreren naar ontstekingsplaatsen. Voor bepaling van de vormverandering van neutrofielen werden verse (0 min-controle), PBS-controle (30 min-controle) en fMLP-gestimuleerde (30 min fMLP) PMN's (bij 5 × 10 ^ 6 PMN's / ml) gefixeerd met CellFIX, 90 μL overgebracht aan elke monsterbuis en koude PBS toegevoegd om verdere reactie te stoppen. Vormverandering werd beoordeeld door middel van microscopie met neutrofielen geclassificeerd als vormveranderd als ze > 1 celoppervlakbel of onregelmatigheid bevatten en verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in percentage neutrofielen met vormverandering op dag 4 werd gemeld.
Basislijn, dag 4
Absolute mediane fluorescentie-intensiteiten van neutrofieladhesiemoleculen
Tijdsspanne: Dag 4
Neutrofielen-oppervlakreceptorexpressie kan worden gebruikt om de activeringsstatus van neutrofielen te karakteriseren. Verse (0 min), PBS-controle (30 min) en fMLP-gestimuleerde (30 min) PMN's (5 x 10 ^ 6 PMN's / ml) werden gefixeerd met CellFIX en 90 μl overgebracht naar elke buis met antilichaammengsel (2 μL cluster van differentiatie [CD] 11b-briljant violet (BV) 421, 2 μL CD16-FITC, 5 μL CD62L-allophycocyanine (APC) en 5 μL CD162-fycoerythrin [PE]) of isotypecontrolemengsel van equivalente volumes. Na 30 minuten incubatie op ijs en in het donker werd koude PBS toegevoegd om verdere reactie te stoppen. Oppervlaktemarkerexpressies werden gekwantificeerd door flowcytometrie.
Dag 4

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 mei 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 december 2014

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 december 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 november 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

18 november 2013

Eerst geplaatst (Schatting)

25 november 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

11 november 2015

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

14 oktober 2015

Laatst geverifieerd

1 oktober 2015

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Andere studie-ID-nummers

  • WA29049

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Gezonde vrijwilliger

Klinische onderzoeken op placebo

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Georgia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren