Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Farmakodynaaminen tutkimus neutrofiilien jakautumiskinetiikan ja toiminnan arvioimiseksi kerta-annoksen RoActemra/Actemra (tosilitsumabi) jälkeen terveillä vapaaehtoisilla

keskiviikko 14. lokakuuta 2015 päivittänyt: Hoffmann-La Roche

Yksisokko faasi IV:n farmakodynaaminen tutkimus neutrofiilien jakautumisen kineetiikan ja toiminnan arvioimiseksi kerta-annostosilitsumabihoidon jälkeen terveillä henkilöillä

Tämä vaiheen IV, yksisokkoutettu, satunnaistettu, kaksihaarainen tutkimus tutkii RoActemran/Actemran (tosilitsumabin) farmakodynaamisia vaikutuksia neutrofiilien uudelleenjakautumiseen, toimintaan ja eloonjäämiseen terveillä koehenkilöillä. Koehenkilöt saavat joko kerta-annoksena laskimonsisäistä (IV) RoActemraa/Actemraa annoksella 8 mg/kg yhden tunnin aikana tutkimuspäivänä 0 tai lumelääkettä. Kaikista koehenkilöistä kerätään neutrofiilien kinetiikkaa tutkimuspäivään 10 asti. Päivän 10 viimeisen opintokäynnin jälkeen kaikki koehenkilöt osallistuvat kahdelle muulle turvallisuusseurantakäynnille päivinä 28 ja 56.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

18

Vaihe

  • Vaihe 4

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 65 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Uros

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Mies iältään 18-65 vuotta mukaan lukien
  • Terve seulontaarvioinnin perusteella
  • Painoindeksi (BMI) 18-30 kg/m2 mukaan lukien
  • Tupakoimaton
  • On suostuttava käyttämään este-ehkäisymenetelmää, jota on täydennetty spermisidillä hoitojakson aikana ja vähintään 150 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

  • Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä 3 kuukauden tai vähintään 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelua
  • Nykyinen tai aiempi tupakointihistoria 6 kuukauden sisällä
  • Aiempi altistuminen terapeuttisille monoklonaalisille vasta-aineille viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa
  • Nykyinen tai kliinisesti merkittävä sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan voisi: asettaa kohteen kohtuuttoman riskin; mitätöi tietoisen suostumuksen antamisen; häiritä PK- tai PD-tietoja; tai häiritse tutkittavan kykyä suorittaa tutkimus
  • Aiemmin vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita humanisoiduille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille
  • Kaikki toistuvat infektiot; infektio, joka vaatii antibioottihoitoa 6 viikon aikana ennen annostelua; mononukleoosi 6 kuukauden aikana ennen annostelua; tunnettu HIV, hepatiitti B tai hepatiitti C; tai aktiivinen infektio seulonnan aikana
  • Aktiivinen tuberkuloosi (TB), joka vaatii hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana.
  • Todisteet aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta, viimeisen 10 vuoden aikana diagnosoiduista pahanlaatuisista kasvaimista (lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, joka on leikattu ja parannettu) tai rintasyövästä, joka on diagnosoitu viimeisen 20 vuoden aikana
  • Primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos
  • Autoimmuuni sairaus
  • Käyttö tai riippuvuus väärinkäytöstä
  • Alkoholin väärinkäyttö tai keskimääräinen viikoittainen saanti yli 2 yksikköä päivässä
  • Seulonta- tai leposyke < 45 tai > 90 lyöntiä minuutissa
  • Suuri leikkaus 8 viikon sisällä ennen seulontaa
  • Vakava sairaus 3 kuukauden aikana ennen annostelua
  • Sappien tukos
  • Nykyinen tai aiempi divertikuliitti

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Yksittäinen

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Placebo Comparator: Plasebo
Lääke: plasebo
Yksittäinen i.v. infuusio
Kokeellinen: RoActemra/Actemra
Lääke: tosilitsumabi [RoActemra/Actemra]
Yksittäinen 8 mg/kg i.v. infuusio

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Neutrofiilien uudelleenjakautumisen analyysi päivänä 4 (neutrofiili Nadir)
Aikaikkuna: Päivä 4
Päivänä 4 osallistujien neutrofiilit eristettiin 100 millilitrasta (ml) happo-sitraattidekstroosi (ACD) -antikoaguloitua autologista laskimoverta ja leimattiin autologiseen plasmaan jopa 2,5 megabekkereli (MBq) 111-indium (111In)-tropolonaatilla ennen niiden saamista. ruiskutetaan uudelleen. Osallistujat levätivät 45 minuuttia (min) injektion jälkeen mahdollistaakseen neutrofiilien tasapainon kiertävän ja marginaalisen neutrofiilipoolin välillä. Koko kehon profilointi suoritettiin voimakkaasti suojatussa kokovartalolaskimessa, jossa oli 2 erittäin herkkää tuikeilmaisinta ja tallennetut lukemat korjattiin 111 In:n fyysisen hajoamisen mukaan, jotta voidaan mitata TCZ:n vaikutus neutrofiilien normaaliin uudelleenjakautumisen malliin ja arvioida neutrofiilien marginaalista TCZ:n läsnä ollessa. Radioaktiivisesti merkittyjen neutrofiilien jakautuminen päivänä 4 (45 minuuttia uudelleeninjektion jälkeen) veressä, maksassa/pernassa ja lantion luuytimessä ilmaistuna prosentteina kehon kokonaismäärästä (TBC).
Päivä 4
Neutrofiilien uudelleenjakautumisen analyysi päivänä 5
Aikaikkuna: Päivä 5
Päivänä 4 osallistujilla oli neutrofiilejä eristettynä 100 ml:sta ACD-antikoaguloitua autologista laskimoverta ja leimattu enintään 2,5 MBq 111In-tropolonaatilla ennen uudelleeninjektointia. Osallistujat lepäsivät 45 minuuttia injektion jälkeen mahdollistaakseen neutrofiilien tasapainon kiertävän ja marginaalisen neutrofiilipoolin välillä. Koko kehon profilointi suoritettiin voimakkaasti suojatussa kokovartalolaskimessa, jossa oli 2 erittäin herkkää tuikeilmaisinta ja tallennetut lukemat korjattiin 111 In:n fyysisen hajoamisen mukaan, jotta voidaan mitata TCZ:n vaikutus neutrofiilien normaaliin uudelleenjakautumisen malliin ja arvioida neutrofiilien marginaalista TCZ:n läsnä ollessa. Radioaktiivisesti merkittyjen neutrofiilien jakautuminen ja huippumäärät päivänä 5 (24 tuntia uudelleeninjektion jälkeen) maksassa/pernassa ja lantion luuytimessä korjattiin ja ilmaistiin prosentteina päivästä 4 (45 minuuttia uudelleeninjektion jälkeen).
Päivä 5
Neutrofiilien uudelleenjakautumisen analyysi päivänä 10
Aikaikkuna: Päivä 10
Päivänä 4 osallistujilla oli neutrofiilejä eristettynä 100 ml:sta ACD-antikoaguloitua autologista laskimoverta ja leimattu enintään 2,5 MBq 111In-tropolonaatilla ennen uudelleeninjektointia. Osallistujat lepäsivät 45 minuuttia injektion jälkeen mahdollistaakseen neutrofiilien tasapainon kiertävän ja marginaalisen neutrofiilipoolin välillä. Koko kehon profilointi suoritettiin voimakkaasti suojatussa kokovartalolaskimessa, jossa oli 2 erittäin herkkää tuikeilmaisinta ja tallennetut lukemat korjattiin 111 In:n fyysisen hajoamisen mukaan, jotta voidaan mitata TCZ:n vaikutus neutrofiilien normaaliin uudelleenjakautumisen malliin ja arvioida neutrofiilien marginaalista TCZ:n läsnä ollessa. Radioaktiivisesti merkittyjen neutrofiilien jakautuminen ja huippumäärät päivänä 10 (6 päivää uudelleeninjektion jälkeen) maksassa/pernassa ja lantion luuytimessä korjattiin ja ilmaistiin prosentteina päivästä 4 (45 minuuttia uudelleeninjektion jälkeen).
Päivä 10
Neutrofiilien fagosytoosi: muutos lähtötilanteesta Nadiriin (päivä 4) eFluor670-positiivisten (eFluoro670+) neutrofiilien prosenttiosuudessa
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien fagosytoosi arvioitiin virtaussytometrialla käyttämällä lämpötappeja stafylokokkikeuhkokuume (S.pneumonia) -bakteereja, jotka oli leimattu eFluor670:llä. Fagosytoosi kvantifioitiin mittaamalla eFluor670-fluoresenssi neutrofiileistä, jotka sisälsivät fagosytoosibakteereja. Kokeet suoritettiin käyttämällä vain neutrofiilejä (PMN), PMN plus S. pneumonia 4 astetta (˚) celsiusastetta (C) (epäspesifisen bakteerin kiinnittymisen PMN-solun pintaan kontrolloimiseksi) ja PMN plus S. pneumoniaa 37 ºC:ssa . Muutos lähtötasosta eFluor670+ neutrofiilien prosenttiosuudessa laskettiin päivänä 4.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien fagosytoosi: muutos lähtötilanteesta Nadiriin (päivä 4) eFluor670+ -neutrofiilien mediaanifluoresenssiintensiteetissä (MFI)
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien fagosytoosi arvioitiin virtaussytometrialla käyttämällä lämpötaptettuja stafylokokkikeuhkokuumebakteereja, jotka oli leimattu eFluor670:llä. Fagosytoosi kvantifioitiin mittaamalla eFluor670-fluoresenssi neutrofiileistä, jotka sisälsivät fagosytoosibakteereja. Kokeet suoritettiin käyttämällä vain neutrofiilejä (PMN), PMN:ää plus S. pneumoniaa 4 °C:ssa (epäspesifisen bakteerin kiinnittymisen PMN-solun pintaan kontrolloimiseksi) ja PMN plus S. pneumoniaa 37 °C:ssa. Muutos lähtötasosta eFluor670+ MFI:ssä laskettiin päivänä 4.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien hengityspurske: muutos lähtötilanteesta Nadiriin (päivä 4) reaktiivisten happilajien tuotannossa kemiluminesenssilla mitattuna (suhteelliset valoyksiköt – absoluuttinen)
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilit synnyttävät hengityspurskeen käyttämällä reaktiivisia happilajeja (ROS) tappamaan tunkeutuvia patogeenejä. Kun luminolia käytetään ROS:n substraattina, syntyy kemiallinen reaktio, joka johtaa fotonisäteilyyn (kemiluminesenssi) esikäsitellyissä ja pohjustetuissa neutrofiileissä formyyli-metionyyli-leusyyli-fenyylialaniinin (fMLP) stimulaation jälkeen, mikä on kvantifioitavissa. Hengityspurskeen fMLP-stimulaatio välittyy nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) -oksidaasin aktivoitumisen kautta esivalmistetuissa neutrofiileissä. Maksimaalinen fMLP-vaste havaitaan pohjustetuissa neutrofiileissä, ja se on ex vivo -mitta neutrofiilien kyvystä reagoida patogeenisiin ärsykkeisiin. Nykyisissä kokeissa neutrofiilit esikäsiteltiin tuumorinekroositekijä alfalla (TNFa). Valoemissio mitattiin luminometrillä. Absoluuttinen muutos lähtötilanteesta ilmoitettiin ROS:n tuotannossa päivänä 4.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien eloonjääminen: Muutos lähtötilanteesta nadiriin (päivä 4) apoptoottisten neutrofiilien prosenttiosuudessa mikroskooppisella morfologialla mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien apoptoosi mitattiin käyttäen mikroskopiamenetelmää, jossa objektilasit oli värjätty Diff-Quikilla (modifioitu Wright Giemsa -värjäys) ja morfologia tutkittiin öljyimmersiovalomikroskoopilla 100-kertaisella suurennuksella. Neutrofiilit käyvät läpi konstitutiivisen apoptoosin, kun niitä viljellään ex vivo, ja tätä voidaan viivyttää lisäämällä aineita, kuten granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) tai TNFa. Apoptoottiset neutrofiilit karakterisoitiin tummilla ja pyknoottisilla ytimillä verrattuna elinkykyisiin neutrofiileihin. Muutos lähtötasosta apoptoottisten neutrofiilien prosenttiosuudessa päivänä 4 mitattuna mikroskoopilla raportoidaan.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien eloonjääminen: muutos lähtötilanteesta nadiriin apoptoottisten neutrofiilien prosenttiosuudessa virtaussytometrialla mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Ikääntyvät neutrofiilit siirtävät fosfatidyyliseriinin plasmakalvon sisemmästä lehtisestä ulompaan apoptoosin alkuvaiheessa. Tämä translokaatio voidaan mitata johtuen anneksiini V:n (AV) affiniteetista sitoa paljastunutta fosfatidyyliseriiniä. Propidiumjodidi (PI) on normaalisti kalvoa läpäisemätön, mutta se pääsee soluihin myöhäisessä apoptoosissa, kun niiden plasmakalvo vuotaa. Neutrofiilit käyvät läpi konstitutiivisen apoptoosin, kun niitä viljellään ex vivo, ja tätä voidaan viivyttää lisäämällä aineita, kuten granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) tai TNFa. Apoptoosi arvioitiin virtaussytometrialla fluoreseiini-isosyanaattileimatulla ihmisen rekombinantilla AV- (AV-FITC) ja PI-värjäyksellä, ja apoptoottisten neutrofiilien prosenttiosuuden muutos lähtötasosta päivänä 4 mitattuna virtaussytometrialla raportoidaan.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien morfologia: Muutos lähtötilanteesta Nadiriin neutrofiilien määrässä muodonmuutoksilla mitattuna virtaussytometrillä
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien muodonmuutos on indikaattori neutrofiilien kemotaktisesta kyvystä reagoida tulehduskohtiin ja siirtyä niihin. Neutrofiilien muodonmuutoksen määrittämiseen tuore (0 min kontrolli), fosfaattipuskuroitu suolaliuos (PBS) kontrolli (30 min kontrolli) ja formyyli-metionyyli-leusyyli-fenyylialaniini (fMLP) stimuloitu (30 min fMLP) PMN (5 × 5 × 10^6 PMNs/millilitra [ml]) kiinnitettiin CellFIXillä (orgaaninen liuotin, jota käytettiin kiinnitysaineena kiinnittyville soluille), 90 mikrolitraa (μL) siirrettiin kuhunkin näyteputkeen ja kylmää PBS:ää lisättiin lisäreaktion pysäyttämiseksi. Muodonmuutos arvioitiin mittaamalla eteenpäin sironta (FSC) virtaussytometrialla. Neutrofiilien lukumäärän muutos lähtötasosta muodonmuutoksen myötä 4. päivänä raportoitiin.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien morfologia: Muutos lähtötilanteesta Nadiriin (päivä 4) neutrofiilien prosentuaalisessa osuudessa muodonmuutoksilla virtaussytometrialla (FSC-High Cells) mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien muodonmuutos on indikaattori neutrofiilien kemotaktisesta kyvystä reagoida tulehduskohtiin ja siirtyä niihin. Neutrofiilien muodonmuutoksen määrittämiseksi tuoreet (0 min kontrolli), PBS-kontrolli (30 min kontrolli) ja fMLP-stimuloidut (30 min fMLP) PMN:t (5 × 10^6 PMNs/ml) kiinnitettiin CellFIXillä, siirrettiin 90 µl. jokaiseen näyteputkeen ja kylmää PBS:ää lisättiin lisäreaktion pysäyttämiseksi. Muodonmuutos arvioitiin mittaamalla FSC virtaussytometrialla. Muutos lähtötasosta neutrofiilien prosenttiosuudessa ja muodonmuutos päivänä 4 raportoitiin.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien morfologia: Muutos lähtötilanteesta nadiriin (päivä 4) neutrofiilien prosenttiosuudessa, joiden muoto muuttuu mikroskooppisella morfologialla mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien muodonmuutos on indikaattori neutrofiilien kemotaktisesta kyvystä reagoida tulehduskohtiin ja siirtyä niihin. Neutrofiilien muodonmuutoksen määrittämiseksi tuoreet (0 min kontrolli), PBS-kontrolli (30 min kontrolli) ja fMLP-stimuloidut (30 min fMLP) PMN:t (5 × 10^6 PMNs/ml) kiinnitettiin CellFIXillä, siirrettiin 90 µl. jokaiseen näyteputkeen ja kylmää PBS:ää lisättiin lisäreaktion pysäyttämiseksi. Muodonmuutos arvioitiin mikroskoopilla neutrofiileillä, jotka luokiteltiin muotomuuttuneiksi, jos ne sisälsivät > 1 solupinnan rakkula tai epäsäännöllisyyttä ja muutosta lähtötasosta neutrofiilien prosenttiosuudessa ja muodonmuutosta päivänä 4 raportoitiin.
Lähtötilanne, päivä 4
Neutrofiilien adheesiomolekyylien absoluuttiset mediaanifluoresenssin intensiteetit
Aikaikkuna: Päivä 4
Neutrofiilien pintareseptorin ilmentymistä voidaan käyttää karakterisoimaan neutrofiilien aktivaatiostatusta. Tuoreet (0 min), PBS-kontrolli (30 min) ja fMLP-stimuloidut (30 min) PMN:t (5 × 10^6 PMN/ml) kiinnitettiin CellFIXillä ja 90 μl siirrettiin jokaiseen putkeen, joka sisälsi vasta-aineseosta (2 μL klusteri). erilaistuminen [CD] 11b-brilliant violetti (BV) 421, 2 µl CD16-FITC, 5 µl CD62L-allofykosyaniini (APC) ja 5 µl CD162-fykoerytriini [PE]) tai isotyyppikontrolliseos, jolla on vastaava tilavuus. 30 minuutin jäillä ja pimeässä inkuboinnin jälkeen lisättiin kylmää PBS:ää lisäreaktion pysäyttämiseksi. Pintamerkkien ilmentymät kvantifioitiin virtaussytometrialla.
Päivä 4

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Hoffmann-La Roche

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Torstai 1. toukokuuta 2014

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 1. joulukuuta 2014

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 1. joulukuuta 2014

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 18. marraskuuta 2013

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 18. marraskuuta 2013

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Maanantai 25. marraskuuta 2013

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)

Keskiviikko 11. marraskuuta 2015

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 14. lokakuuta 2015

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. lokakuuta 2015

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muut tutkimustunnusnumerot

  • WA29049

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Terve Vapaaehtoinen

Kliiniset tutkimukset plasebo

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Jordan

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa