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健康なボランティアにおける単回投与 RoActemra/Actemra (Tocilizumab) 後の好中球の分布動態と機能を評価するための薬力学的研究

2015年10月14日 更新者：Hoffmann-La Roche

健康な被験者における単回投与トシリズマブ治療後の好中球分布動態と機能を評価するための単盲検第IV相薬力学研究

この第 IV 相、単盲検、無作為化、2 群試験では、健康な被験者の好中球再分布、機能および生存に対する RoActemra/Actemra (トシリズマブ) の薬力学効果を調査します。 被験者は、研究 0 日目に 1 時間にわたって 8 mg/kg の用量で静脈内 (IV) RoActemra/Actemra の単回投与を受けるか、またはプラセボのいずれかを受け取ります。 好中球動態データは、研究の10日目までのすべての被験者について収集されます。 10日目の最後の調査訪問に続いて、すべての被験者は、28日目と56日目にさらに2回の安全フォローアップ訪問に参加します。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (実際)

18

段階

  • フェーズ 4

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～65年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

男

説明

包含基準:

  • 18歳以上65歳以下の男性
  • スクリーニング評価で健康と判断された
  • 体格指数 (BMI) 18 ～ 30 kg/m2 を含む
  • 非喫煙者
  • -治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも150日間、殺精子剤を添加したバリア避妊法を使用することに同意する必要があります

除外基準:

  • -投与前の3か月または少なくとも5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬による臨床研究への参加
  • -6か月以内の現在または過去の喫煙歴
  • -スクリーニング前の過去6か月間の治療用モノクローナル抗体への以前の曝露
  • -治験責任医師の意見では、現在または臨床的に重要な状態の病歴: 被験者を過度のリスクにさらす;インフォームド コンセントの付与を無効にする。 PK または PD データに干渉します。または被験者が研究を完了する能力を妨害する
  • -ヒト化またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応の病歴
  • 再発性感染症; -投与前の6週間に抗生物質治療を必要とする感染; -投与前6か月の単核球症;既知のHIV、B型肝炎、またはC型肝炎;またはスクリーニング時の活動性感染症
  • -過去3年以内に治療を必要とする活動性結核（TB）。
  • -活動性の悪性疾患、過去10年以内に診断された悪性腫瘍（切除され治癒した皮膚の基底細胞癌を除く）、または過去20年以内に診断された乳癌の証拠
  • 一次または二次免疫不全
  • 自己免疫疾患
  • 乱用物質の使用または依存
  • アルコール乱用または 1 週間の平均摂取量が 1 日 2 ユニットを超える
  • -スクリーニングまたはベースライン安静時心拍数が45未満または90以上
  • -スクリーニング前の8週間以内の大手術
  • 投与前3ヶ月の主な疾患
  • 胆道閉塞
  • 憩室炎の現在または過去の病歴

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：独身

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
プラセボコンパレーター：プラセボ
薬：プラセボ
シングル点滴注入
実験的：RoActemra/アクテムラ
薬：トシリズマブ [RoActemra/アクテムラ]
単回 8 mg/kg 静脈内注入

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
4日目の好中球再分布分析(好中球直下)
時間枠：4日目
4 日目に、参加者は 100 ミリリットル (mL) の酸クエン酸デキストロース (ACD) 抗凝固自己静脈血から好中球を分離し、自己血漿で最大 2.5 メガベクレル (MBq) の 111 インジウム (111In)-トロポロン酸塩で標識しました。再注入した。 参加者は、循環好中球プールと周辺好中球プールとの間の好中球平衡を可能にするために、注射後 45 分間休息しました。 全身プロファイリングは、好中球の正常な再分布パターンに対する TCZ の影響の測定とTCZの存在下での好中球の辺縁。 血液、肝臓/脾臓、および骨盤骨髄における 4 日目 (再注射の 45 分後) の放射性標識好中球の分布は、全身数 (TBC) のパーセンテージとして表されます。
4日目
5日目の好中球再分布分析
時間枠：5日目
4 日目に、参加者は 100 mL の ACD 抗凝固自己静脈血から好中球を分離し、再注入する前に最大 2.5 MBq の 111In-トロポロネートで標識しました。 参加者は、循環好中球プールと周辺好中球プールとの間の好中球平衡を可能にするために、注射後 45 分間休息しました。 全身プロファイリングは、好中球の正常な再分布パターンに対する TCZ の影響の測定とTCZの存在下での好中球の辺縁。 肝臓/脾臓および骨盤骨髄における5日目(再注射の24時間後)の放射性標識好中球の分布およびピーク数を減衰補正し、4日目(再注射の45分後)のパーセンテージとして表した。
5日目
10日目の好中球再分布分析
時間枠：10日目
4 日目に、参加者は 100 mL の ACD 抗凝固自己静脈血から好中球を分離し、再注入する前に最大 2.5 MBq の 111In-トロポロネートで標識しました。 参加者は、循環好中球プールと周辺好中球プールとの間の好中球平衡を可能にするために、注射後 45 分間休息しました。 全身プロファイリングは、好中球の正常な再分布パターンに対する TCZ の影響の測定とTCZの存在下での好中球の辺縁。 肝臓/脾臓および骨盤骨髄における10日目(再注射後6日)の放射性標識好中球の分布およびピーク数を減衰補正し、4日目(再注射後45分)のパーセンテージとして表した。
10日目
好中球食作用: eFluor670 陽性 (eFluoro670+) 好中球の割合におけるベースラインから最下点 (4 日目) への変化
時間枠：ベースライン、4日目
好中球食作用は、eFluor670 で標識された熱殺菌されたブドウ球菌性肺炎 (S.pneumonia) 細菌を使用したフローサイトメトリーによって評価されました。 貪食は、貪食された細菌を含む好中球からのeFluor670蛍光を測定することによって定量化されました。 実験は、好中球 (PMN) のみ、PMN と肺炎球菌を摂氏 4 度 (C) で (PMN 細胞表面への非特異的な細菌の付着を制御するため)、37 ℃ で PMN と肺炎球菌を使用して実施しました。 . eFluor670+ 好中球のパーセンテージのベースラインからの変化は、4 日目に計算されました。
ベースライン、4日目
好中球食作用: eFluor670+ 好中球の中央蛍光強度 (MFI) のベースラインから最下点 (4 日目) への変化
時間枠：ベースライン、4日目
好中球食作用は、eFluor670 で標識された加熱殺菌されたブドウ球菌性肺炎菌を使用したフローサイトメトリーによって評価されました。 貪食は、貪食された細菌を含む好中球からのeFluor670蛍光を測定することによって定量化されました。 実験は、好中球 (PMN) のみ、PMN と肺炎球菌を 4°C で (PMN 細胞表面への非特異的な細菌付着を制御するため)、および PMN と肺炎球菌を 37°C で使用して行いました。 eFluor670+ MFI のベースラインからの変化は、4 日目に計算されました。
ベースライン、4日目
好中球呼吸バースト: 化学発光 (相対光単位 - 絶対値) によって測定される活性酸素種の生成におけるベースラインから最下点 (4 日目) への変化
時間枠：ベースライン、4日目
好中球は、活性酸素種 (ROS) を使用して呼吸バーストを生成し、侵入する病原体を殺します。 ルミノールを ROS の基質として使用すると、定量化可能なホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン (fMLP) 刺激に続いて、プライミングされた好中球とプライミングされていない好中球で光子放出 (化学発光) をもたらす化学反応が生成されます。 呼吸バーストの fMLP 刺激は、プライミングされた好中球のニコチンアミド アデニン ジヌクレオチドリン酸 (NADPH) オキシダーゼの活性化によって媒介されます。 最大の fMLP 応答は、プライミングされた好中球で観察され、好中球が病原性刺激に応答する能力の ex vivo 測定値です。 現在の実験では、好中球は腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) でプライミングされました。 ルミノメーターで発光を記録した。 4 日目の ROS 産生のベースラインからの絶対変化が報告されました。
ベースライン、4日目
好中球の生存: 顕微鏡形態で測定したアポトーシス性好中球の割合のベースラインから最下点 (4 日目) への変化
時間枠：ベースライン、4日目
好中球のアポトーシスは、スライドを Diff-Quik (変更された Wright Giemsa 染色) で染色した顕微鏡法を使用して測定し、100 倍の倍率で油浸光学顕微鏡下で形態を調べました。 好中球は、エクスビボで培養すると構成的にアポトーシスを起こし、これは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF) や TNFα などの薬剤の添加によって遅らせることができます。 アポトーシス好中球は、実行可能な好中球と比較して、暗くて濃縮した核を特徴としていました。 顕微鏡によって測定された４日目のアポトーシス好中球のパーセンテージのベースラインからの変化が報告される。
ベースライン、4日目
好中球の生存: フローサイトメトリーで測定したアポトーシス好中球の割合のベースラインから最下点への変化
時間枠：ベースライン、4日目
老化した好中球は、アポトーシスの初期段階で、ホスファチジルセリンを原形質膜の内側のリーフレットから外側のリーフレットに移動させます。 この転座は、露出したホスファチジルセリンに結合するアネキシン V (AV) の親和性により測定できます。 ヨウ化プロピジウム (PI) は通常、膜不透過性ですが、原形質膜が漏れやすくなると、後期アポトーシスで細胞に入ります。 好中球は、エクスビボで培養すると構成的にアポトーシスを起こし、これは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF) や TNFα などの薬剤の添加によって遅らせることができます。 アポトーシスは、フルオレセインイソシアネート標識組換えヒトAV（AV-FITC）およびPI染色を用いたフローサイトメトリーによって評価され、フローサイトメトリーによって測定された4日目のアポトーシス好中球のパーセンテージのベースラインからの変化が報告されています。
ベースライン、4日目
好中球の形態: フローサイトメトリーを使用して測定された形状変化を伴う好中球数のベースラインから最下点への変化
時間枠：ベースライン、4日目
好中球の形状変化は、好中球が炎症部位に応答して移動する走化性能力の指標です。 好中球の形状変化、新鮮 (0 分コントロール)、リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) コントロール (30 分コントロール)、およびホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン (fMLP) 刺激 (30 分 fMLP) PMN (5 × 10^6 PMN/ミリリットル [mL]) を CellFIX (接着細胞の固定剤として使用される有機溶媒) で固定し、90 マイクロリットル (μL) を各サンプル チューブに移し、冷 PBS を加えてさらなる反応を停止させました。 形状変化は、フローサイトメトリーで前方散乱光 (FSC) を測定することによって評価されました。 4日目に形状変化を伴う好中球数のベースラインからの変化が報告された。
ベースライン、4日目
好中球の形態: フローサイトメトリー (FSC 高細胞) によって測定された形状変化を伴う好中球の割合のベースラインから最下点 (4 日目) への変化
時間枠：ベースライン、4日目
好中球の形状変化は、好中球が炎症部位に応答して移動する走化性能力の指標です。 好中球の形状変化を決定するために、新鮮な (0 分コントロール)、PBS コントロール (30 分コントロール)、および fMLP 刺激 (30 分 fMLP) PMN (5 × 10^6 PMN/mL) を CellFIX で固定し、90 μL を移しました。各サンプル チューブに、冷たい PBS を追加して、それ以上の反応を停止します。 形状変化は、フローサイトメトリーで FSC を測定することによって評価されました。 4日目に形状変化を伴う好中球のパーセンテージのベースラインからの変化が報告された。
ベースライン、4日目
好中球の形態: 顕微鏡の形態によって測定される形状変化を伴う好中球の割合のベースラインから最下点 (4 日目) への変化
時間枠：ベースライン、4日目
好中球の形状変化は、好中球が炎症部位に応答して移動する走化性能力の指標です。 好中球の形状変化を決定するために、新鮮な (0 分コントロール)、PBS コントロール (30 分コントロール)、および fMLP 刺激 (30 分 fMLP) PMN (5 × 10^6 PMN/mL) を CellFIX で固定し、90 μL を移しました。各サンプル チューブに、冷たい PBS を追加して、それ以上の反応を停止します。 形状変化は、好中球が 1 つ以上の細胞表面ブレブまたは不規則性を含む場合に形状変化として分類された好中球を用いて顕微鏡検査によって評価され、4 日目に形状変化を伴う好中球のパーセンテージのベースラインからの変化が報告されました。
ベースライン、4日目
好中球接着分子の絶対中央値蛍光強度
時間枠：4日目
好中球表面受容体の発現は、好中球の活性化状態を特徴付けるために使用することができます。 新鮮 (0 分)、PBS コントロール (30 分)、および fMLP 刺激 (30 分) PMN (5 × 10^6 PMN/mL) を CellFIX で固定し、抗体混合物 (2 μL クラスター) を含む各チューブに 90 μL を移しました。分化 [CD] 11b-ブリリアント バイオレット (BV) 421、2 μL CD16-FITC、5 μL CD62L-アロフィコシアニン (APC) および 5 μL CD162-フィコエリトリン [PE]) または等量のアイソタイプ コントロール混合物。 氷上および暗所で30分間インキュベーションした後、冷PBSを加えてさらなる反応を停止させた。 表面マーカーの発現は、フローサイトメトリーによって定量化されました。
4日目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Hoffmann-La Roche

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2014年5月1日

一次修了 (実際)

2014年12月1日

研究の完了 (実際)

2014年12月1日

試験登録日

最初に提出

2013年11月18日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年11月18日

最初の投稿 (見積もり)

2013年11月25日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2015年11月11日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2015年10月14日

最終確認日

2015年10月1日

詳しくは

本研究に関する用語

その他の研究ID番号

  • WA29049

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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