En studie av Crenezumab kontra placebo i prekliniska Presenilin1 (PSEN1) E280A mutationsbärare för att utvärdera effektivitet och säkerhet vid behandling av autosomal dominant Alzheimers sjukdom (AD), inklusive en placebobehandlad icke-bärarkohort

Inklusionskriterier:

• Medlemskap i PSEN1 E280A mutationsbärarsläkt
• Godkänner villkoren för, och är villig att genomgå, genetisk testning (till exempel [t.ex.], apolipoprotein E [APOE], PSEN1 E280A och andra genetiska tester)
• PSEN1 E280A mutationsbärar- eller icke-bärarstatus har bekräftats före eller under screeningsperioden
• Mini-Mental Stage Examination (MMSE) större än eller lika med (>=) 24 för deltagare med mindre än (<) 9 års utbildning eller MMSE >=26 för deltagare med 9 eller fler års utbildning
• Uppfyller inte kriterierna för demens på grund av AD enligt National Institute on Aging och Alzheimers Association Workgroups (McKhann et al. 2011) kriterier
• Uppfyller inte kriterierna för mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) på grund av AD enligt National Institute on Aging och Alzheimers Association Workgroup (Albert et al. 2011) kriterier
• Tillräcklig syn och hörsel enligt utredarens bedömning för att kunna genomföra testning
• Om kvinnan, och inte dokumenterad (av medicinska journaler eller läkaranteckning) är kirurgiskt steril (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder) eller postmenopausal, villig att genomgå graviditetstest vid protokollspecifika tidpunkter
• För kvinnor som inte är dokumenterade (av medicinska journaler eller läkaranteckningar) vara kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder) eller postmenopausala, samtycker till att förbli abstinenta eller använda två adekvata preventivmetoder, inklusive minst en metod med misslyckande frekvens på <1 procent (%) per år (t.ex. hormonella implantat, kombinerade p-piller, vasektomerad partner, tubal ligering) under behandlingsperioden och i minst 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet
• För män med partners i fertil ålder (dvs. kvinnor som inte är kirurgiskt sterila och inte är postmenopausala), överenskommelse om att förbli abstinenta eller använda kondom som preventivmetod under behandlingsperioden och i minst 8 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Studiepartner som samtycker till att delta i studien och är kapabel och villig att: följa med deltagaren till alla nödvändiga besök; tillhandahålla information för erforderliga telefonbedömningar; tillbringa tillräckligt med tid med deltagaren för att vara bekant med hans/hennes övergripande funktion och beteende och kunna ge adekvat information om deltagaren inklusive kunskap om hushållsaktiviteter, hobbyer, rutiner, sociala färdigheter och grundläggande aktiviteter i det dagliga livet; arbete och utbildningshistoria; kognitiv prestation inklusive minnesförmågor, språkförmågor, tidsmässig och rumslig orientering, omdöme och problemlösning; känslomässigt och psykologiskt tillstånd; och allmänt hälsotillstånd
• Deltagaren och studiepartnern har bevis för adekvat premorbid funktion (t.ex. intellektuell, visuell och auditiv) och är flytande i och kan läsa det språk som studiebedömningar administreras på
• Vill och kan genomgå neuroimaging (PET och MRI)
• Serumnivåer av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och B12 inom normala eller förväntade intervall för testlaboratoriet eller om TSH- och B12-värdena ligger utanför intervallet bedöms de av utredaren inte vara kliniskt signifikanta. Om deltagaren genomgår sköldkörtelersättningsterapi måste TSH-nivåerna ligga inom normala eller förväntade intervall för testlaboratoriet eller, om TSH-värden ligger utanför intervallet, kräver de inga terapeutiska åtgärder (behandling eller övervakning). Om deltagaren får vitamin B12-injektioner eller oral vitamin B12-behandling måste B12-nivåerna vara vid eller över den nedre normalgränsen för testlaboratoriet eller, om B12-värdena ligger utanför intervallet, kräver de inga terapeutiska åtgärder (behandling eller övervakning). )
• Vid god allmän hälsa utan kända samsjukligheter som förväntas störa deltagandet i studien

Exklusions kriterier:

• Betydande medicinskt, psykiatriskt eller neurologiskt tillstånd eller störning dokumenterad av anamnes, fysisk, neurologisk, laboratorie- eller elektrokardiogram (EKG) undersökning som skulle utsätta deltagaren för en otillbörlig risk enligt utredarens bedömning eller påverka tolkningen av effekt
• Historia av stroke. Deltagare med en historia av övergående ischemisk attack kan registreras om händelsen inträffade >=2 år före screening
• Anamnes med allvarligt, kliniskt signifikant (ihållande neurologiskt underskott eller strukturell hjärnskada) trauma från centrala nervsystemet (t. cerebral kontusion)
• Kroppsvikt <45 eller >120 kg (kg)
• Historik eller förekomst av förmaksflimmer som utgör en risk för framtida stroke enligt utredarens bedömning
• Kliniskt signifikanta laboratorie- eller EKG-avvikelser (t.ex. onormalt förlängt eller förkortat QTc-intervall) enligt utredarens bedömning
• Aktuell förekomst av bipolär sjukdom eller annan kliniskt signifikant allvarlig psykiatrisk störning enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition Text Revision (DSM-IV-TR) eller symptom (t.ex. hallucinationer, agitation, paranoia) som kan påverka deltagarens förmåga att fullständiga utvärderingar
• Kliniskt signifikant depression, delvis baserad på en Geriatric Depression Scale (kort form) (15-gradig skala) poäng >9 vid screening
• Historik av anfall (exklusive feberkramper i barndomen eller andra isolerade anfallsepisoder som inte berodde på epilepsi enligt utredarens bedömning och som högst krävde tidsbegränsad antikonvulsiv behandling och som inträffade mer än 7 år före screeningbesöket )
• Hjärtinfarkt inom 2 år, kongestiv hjärtsvikt, förmaksflimmer eller okontrollerad hypertoni
• Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor som avser att bli gravida eller amma spädbarn under genomförandet av denna rättegång
• Kliniskt signifikant infektion inom de senaste 30 dagarna före screening
• Positivt urintest för missbruk av droger vid screening
• Historik av alkohol- eller drogberoende under de senaste två åren
• Användning av andra läkemedel med potential att avsevärt påverka kognitionen; intermittent eller kortvarig användning av dessa mediciner kan tillåtas om det anses medicinskt nödvändigt för behandling av ett icke-exkluderat medicinskt tillstånd med godkännande från Medical Monitor. Dessutom kommer användning av tricykliska antidepressiva eller bensodiazepiner att vara tillåten om de används i stabila, låga doser för behandling av ett icke-exkluderat medicinskt tillstånd med godkännande från Medical Monitor
• Användning av typiska antipsykotika eller barbiturater
• Användning av icke-anti-kolinerga antidepressiva läkemedel eller atypiska antipsykotika om de inte hålls på en stabil dosregim i minst 6 veckor före screening
• Användning av läkemedel som godkänts av Food and Drug Administration (FDA)/Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) för behandling av sen Alzheimers sjukdom (LOAD) vid screening/baslinje. Kolinesterashämmare och/eller memantin är förbjudna under studien förutom hos deltagare som är inskrivna i studien och som utvecklar AD demens
• Användning av antikoagulerande läkemedel (heparinoider, heparin, warfarin, trombinhämmare, faktor Xa-hämmare), eller känd koagulopati eller trombocytantal <100 000 celler/mikroliter, inom 4 veckor efter screeningbesöket; Trombocytdämpande läkemedel (t.ex. acetylsalicylsyra, klopidigrel, dipyridamol) är tillåtna om de har fått en stabil dos i 4 eller fler veckor före screening. Kortvarig, perioperativ användning av antikoagulantia kanske inte leder till att studien avbryts; dock måste all sådan användning diskuteras med Medical Monitor
• Behandling med någon biologisk terapi inom fem halveringstider eller 3 månader före screening, beroende på vilket som är längst, med undantag för rutinmässigt rekommenderade vaccinationer, som är tillåtna
• Användning av läkemedel mot anfall (förutom i barndomen för feberkramper eller om det används för icke-anfallsindikationer), läkemedel mot parkinson eller stimulerande (t.ex. metylfenidat) läkemedel
• Användning av prövningsläkemedel, enhet eller experimentell medicin inom 60 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilken som är längre) efter screeningbesöket
• Tidigare behandling med crenezumab eller något annat terapeutiskt medel som är inriktat på A-beta
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära, mänskliga eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Kontraindikation för MR-undersökningar eller kliniskt signifikant klaustrofobi som skulle kontraindicera en MR-undersökning av hjärnan
• Kontraindikation för PET-skanningsprocedurer